[发明专利]一种合成前列素类似物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成前列素类似物的新方法，以及新方法中涉及的中间体化合物。

背景技术

前列素(prostaglandin，PG)是广泛存在于哺乳动物和人体的一组重要的活性物质其化学本质为具20个碳原子的不饱和脂肪酸。构成PG的基本骨架为前列烷酸，具一个环五烷核心和两条侧链。根据五元环或整个分子结构不同，可把前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等型。研究较多的有E、F、A、B、I型(即PGE、PGF、PGA、PGB、PGI)。而前列素类药物PGF2α是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物，其降眼压作用主要是通过提高葡萄膜巩膜途径而非经典的小梁网途径的房水引流来实现，同时其具有良好的夜间降眼压作用，能减少昼夜眼压波动，减轻眼压波动对视野和视神经的损害。代表类药物包括拉坦前列素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列素(Travoprost)和比马前列素(Bimatoprost)。目前这3种前列素的合成主要有以下两条路线:

路线1.

R₁和R₂是氢(EP2143712)或适当的羟基保护基团,如THP(WO2005058812),TBS(WO210109476),TMS(WO2003074481)等.原料经过DIBAL还原,Wittig反应,酯化或酰胺化及相应的保护和脱保护步骤得到前列素类似物。

路线2.

通过Michael加成连接ω链,再经9位羰基还原及相应的官能团转换得到前列素类似物。

因为路线2所涉及的9位羰基还原存在选择性问题,所以很多前列素的合成多采用路线1的方法.如果对11,15位羟基不做保护造成Wittig反应时5,6-反式异构体的比例增加。而采用传统的保护基比如采用THP等缩醛或缩酮类保护基时,脱保护一般使用酸性条件,有可能造成15位羟基的脱水，产生很多副产物，进而导致收率降低，且产物分离非常困难。使用硅醚类保护基是比较好的选择,然而在一般的硅醚保护基下，11位的反应位点在Wittig反应条件下可能会部分迁移至9位,增加了反应的复杂程度，并产生许多难以分离的副产物。此外，Wittig反应产生的副产物二苯膦氧戊酸由于其物理性质，使得它与产物的分离非常困难。

发明内容

针对现有技术存在的以上问题,本发明使用了下面的路线合成前列素类似物: