[发明专利]一种合成前列素类似物的新方法

权利要求书

1.制备下述式1前列素类似物的制备方法，

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,13,14位之间是双键;

b:X=-CH₂-,Z=-H,13,14位之间是单键;

c:X=-O-,Z=-CF₃,13,14位之间是双键;

所述方法包括：

（a）在碱性条件下使用羟基保护基,只对式2化合物的15位羟基进行保护；

（b）DIBAL还原内酯酮基，获得式4中间体，

（c）使用4-羧丁基-三苯基膦溴化物与式4中间体进行Wittig反应，连接α链后，酯化或酰胺化；

（d）脱去15-位羟基保护基,得到式1的前列素类似物。

2.如权利要求1所述的方法，其中以叔丁基二苯基硅醚(TBDPS)为羟基保护基,只对15位羟基进行保护,连接α链后,先做酯化或酰胺化,最后通过四丁基氟化铵脱去硅醚保护基,得到前列腺素。

3.如权利要求2所述的方法，其中用叔丁基二苯基硅醚保护15位羟基时可选用烷烃和各种醚类，烷烃，芳香类等溶剂。

4.如权利要求3所述的方法，其中可选用二氯甲烷,THF，MCPE,DMF，甲苯作为步骤(a)的溶剂,碱可选用咪唑,三乙胺,吡啶,DMAP,DEA。

5.如权利要求1-3任一所述的方法，其中反应温度控制在-10～60度,反应时间在1～20小时。

6.如权利要求1所述的方法，其中DIBAL还原溶剂可选用醚类,THF,甲苯,卤代烷.反应温度-80～-10度,反应时间在1～20小时。

7.如权利要求1或2所述的方法，其中Wittig反应可使用DMSO/NaH,t-BuOK/THF,NaHMDS/THF等体系。

8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(c)的反应温度控制在-50～50度.反应时间1～20小时。

9.如权利要求1或9所述的方法，其中甲酯化可使用重氮甲烷,或硫酸二甲酯,碘甲烷等甲基化试剂与DBU,吡啶,三乙胺，DME等富酸剂联合使用；异丙酯化一般使用i-PrI/DBU体系。

10.如权利要求1或2所述的方法，胺解步骤一般使用纯乙胺或其水/醇溶液，反应温度-20～50度，反应时间4小时～4天。

11.如权利要求1或2所述的方法，脱保护步骤一般使用四丁基氟化胺或氢氟酸或其它硅醚类脱保护试剂；溶剂可选用醚类,THF,酯类,卤代烷和芳香类溶剂。

12.如权利要求11所述的方法，脱保护的反应温度为-10～70度,反应时间在1～20小时。

13.式3化合物：

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是双键

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是单键

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之间是双键。

14.如权利要求1所述的方法中分离得到的中间体，式4化合物：

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是双键

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是单键

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之间是双键。

15.如权利要求1所述的方法中分离得到的中间体，式5化合物：

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是双键

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是单键

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之间是双键。

16.如权利要求1所述的方法中分离得到的中间体，式6化合物:

其中

a:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是双键,W=-CH3,或-NHEt

b:X=-CH₂-,Z=-H,碳13和碳14之间是单键,W=-i-Pr

c:X=-O-,Z=-CF₃,碳13和碳14之间是双键,W=-i-Pr。