[发明专利]一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表，其通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，属于内酰胺类抗生素，与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，所以从上市以来，在临床上得到广泛的应用。他唑巴坦钠除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。由于他唑巴坦可与某些青霉素结合蛋白相结合，因此敏感菌株可能对头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的敏感性较单用头孢哌酮时更强。

现有技术中已公开了很多以头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成的复方制剂，如CN1868478A公开了一种注射用头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的复方制剂，该复方制剂由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠组成，头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的重量比为4：1。本发明的头孢哌酮钠和他唑巴坦钠复方制剂对耐药菌株具有协同和累加抗菌作用。

CN102274233A涉及一种头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物，以重量份计，所述药物组合物包括头孢哌酮钠4～8份和他唑巴坦钠1份；所述他唑巴坦钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.9°、10.5°、11.4°、16.6°、19.2°、22.7°、27.0°、29.7°、33.5°处显示出特征衍射峰。该药用组合物通过提供一种他唑巴坦钠的新晶型来提高头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物的稳定性。

然而由于头孢哌酮钠具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。而且由于头孢哌酮钠为弱酸强碱盐，化学结构中母核含有不稳定的β-内酰胺环，易水解降效；在存放过程中，也因为对热不稳定，而常常发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，聚合物杂质含量升高。但作为抗生素类药，临床以静脉滴注给药，其质量标准要求较高，其中聚合物测定是一主要项目。对于注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠，是由头孢哌酮钠和他唑巴坦钠按照一定的比例配制成的复方制剂，杂质主要由头孢哌酮钠原料引入或降解产生。因此，从原料药头孢哌酮钠本身入手，提高其自身的稳定性、降低降解和聚合反应发生等对提高注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠的质量、降低杂质含量等起着很重要的作用。

为此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物，该药物组合物中所用的头孢哌酮钠为一种头孢哌酮钠的新晶型化合物，该新晶型化合物与现有技术相比具有较小的引湿性和良好的热稳定性，从而提高了其与他唑巴坦钠的药物组合物的稳定性，降低了杂质含量等。

为实现本发明的目的，采用如下技术方案：

一种头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的药物组合物，其中，所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4～8：1；所述的头孢哌酮钠用粉末X射线衍射测定法测定得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示，其化学结构式如式（I）所示：

式（I）。

头孢哌酮钠的常用结晶方法有3种：冻干法、溶析结晶法和反应结晶法。冻干法生产的头孢哌酮钠为无定形粉末，杂质多，产品稳定性较差；溶析结晶法收率高、产品质量高，为结晶型粉末，稳定性较高；反应结晶法是将头孢哌酮酸溶于含水丙酮中，滴加甲醇钠丙酮溶液，直接析出头孢哌酮钠结晶，此法收率低、晶体颗粒小，难以过滤和洗涤，残留溶剂含量高，批间质量波动大，所得的产品看不清其晶体形状，但从X-射线粉末衍射图（图2）中可看到主要峰的出现位置与溶析结晶法是相同的，由于误差引起的偏差可以忽略不计。不同的结晶工艺对头孢哌酮钠晶型影响较大，并影响产品在贮藏过程中的稳定性。“头孢哌酮钠结晶工艺改进”（魏瑞萍，胡昌勤，侯秉章，薛晶.头孢哌酮钠结晶工艺改进[J]，中国医药工业杂质，2007，38(9)：645-647）优化了头孢哌酮酸和碳酸氢钠的成盐、析晶等工艺条件制得了一种新晶型的头孢哌酮钠（图3）。

通过比较发现，本发明所制得的头孢哌酮钠化合物是一种与现有技术不同的新晶型的头孢哌酮钠。

本发明通过热稳定性试验和吸湿性试验，惊喜地发现本发明的头孢哌酮钠化合物具有较小的引湿性和良好的热稳定性。

所述的药物组合物中头孢哌酮钠和他唑巴坦钠的质量比为4：1或8：1。