[发明专利]一种包载水溶性药物的光敏脂质体

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种新型的载水溶性药物的光敏脂质体给药系统，涉及该光敏脂质体的制备方法以及其结合外界近红外光照，在抗肿瘤中的应用。

背景技术

自从Yatvin 1978年在Science上首次发表有关二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）脂质体的温度敏感作用和将其作为热敏靶向药物载体的可能性以来，热敏脂质体一直是脂质体靶向研究领域的一个热点，并且从一开始它就和肿瘤热疗结合起来。热敏脂质体通常以DPPC等相变温度（41℃）略高于正常温度的温敏材料所制备而成。在相变温度以上，脂质体磷脂双分子层由排列致密的胶晶态变为疏松混乱的液晶态，脂质体膜的通透性发生变化，从而可以使得包裹的药物释放出来。

目前热敏脂质体主要和肿瘤热疗结合，所包封药物一般为抗肿瘤药物。水溶性药物和磷脂膜的亲和力小，脂质体发生相变时能迅速释放，最适合于作为热敏脂质体的包封药物。利用脂质体这种达到液晶态相变温度时会大量释放其包封药物的特性，结合肿瘤局部加热则可大大提高递送到肿瘤的药量，减少全身副作用，提高局部治疗效果。虽然热敏脂质体适合在实体瘤部位定位释放且不需特殊设备，但其注射进入体内后易被网状内皮系统（RES）摄取而快速清除。一般采用亲水性的PEG₂₀₀₀等镶嵌到热敏脂质体表面，减少RES的识别和摄取，延长体内的循环时间。

在抗肿瘤药物热敏脂质体研究中，现存的最大问题是如何提高其在肿瘤部位的药物浓度，降低抗肿瘤药物对内皮网状系统及正常组织的毒性。实际应用中，载水溶性药物的热敏脂质体仅仅是依赖局部的高温，并不能使得被包裹药物快速且大量地释放出来。包裹的药物释放过于缓慢，直接导致了肿瘤局部的药物浓度过低。选择新的方式，可控地触发热敏脂质体迅速且大量地释放包裹的药物，提高药物在肿瘤部位的局部浓度，提高抗肿瘤效果，成为了该领域一个亟须解决的问题。

近年来，新型的无机金纳米材料由于其表面等离子共振（localized surface plasma resonance）而具有强的消光性能，产生光热效应，成为国内外研究热点之一。一些发展起来的金纳米结构如：金纳米粒子（gold nanoparticles），金纳米棒（gold nanorods），金纳米笼（gold nanocages），中空金纳米粒（hollow gold nanospheres）等已经应用于药物的传递和肿瘤治疗领域。上述金纳米材料能够将表面等离子共振吸收峰调至近红外（700～900 nm）区域，能高效地吸收近红外光并转化为热量，产生的高温可以抑制或者直接杀死肿瘤细胞，如Visaria et al.设计了以金纳米球（spherical gold nanostructures）为基础的热疗治疗策略，通过在肿瘤部位照射近红外光，金纳米球可以产生热量并导致了肿瘤部位的血管损伤。此外，上述光热材料由于具有无毒性，无免疫性，生物相容性，稳定性好，可被机体排泄的特征，广泛应用于药物传递领域。如Younan Xia et al.合成的中空金纳米笼，利用其内核中空的结构，可以高效地包裹抗肿瘤药物阿霉素并传递到肿瘤部位，在近红外光下，纳米笼的高热效应触发了包裹的阿霉素快速释放。可以从实现了热疗和化疗的协同治疗。

将热敏脂质体包裹具有近红外光热效应的无机金纳米材料后，在外界近红外光照下，无机金纳米材料可高效地将近红外的光能转换为热能，产生的热量能使热敏脂质体得脂质膜从胶晶态变为液晶态，从而可以改变脂质体膜的通透性。外界近红外光相当于光源，无机金纳米材料相当于位于热敏脂质体内产热源，因此，外界近红外光照的变化能够引起热敏脂质体膜的通透性的改变，导致被包裹药物的迅速释放。可见，包裹无机金纳米材料的热敏脂质体具有明显的近红外光敏特性，形成一种新型光敏脂质体。

发明内容    

本发明的创新性在于将热敏脂质体与中空金纳米粒相结合，通过热敏脂质体包裹水溶性药物和中空金纳米粒，组合成全新的光敏脂质体。在外界近红外光照下，所包裹的中空金纳米粒产生光热治疗作用。同时，利用这种光热效应控制药物从光敏脂质体中快速且大量的释放出来，并发挥化学治疗作用。