[发明专利]作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物多晶型及其制备方法

说明书

本申请是申请日为2008年2月13日、发明名称为“合成作为激酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物的方法”的申请号为200880004904.4专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及式(IX)化合物的多晶型及其制备方法，所述多晶型在80%的相对湿度下保持干燥，并在低于200℃的温度下保持热力学稳定。 

背景技术

酪氨酸激酶是受体类型或非受体类型蛋白，它们将ATP的末端磷酸盐转移到蛋白质的酪氨酸残基上，从而活化或灭活信号转导途径。已知这些蛋白质参与许多细胞机理，在所述细胞机理中断的情况下，会导致病症如异常细胞增殖和转移以及炎症。 

迄今为止，存在约58种已知的受体酪氨酸激酶。包括公知的VEGF受体(Kim等人,Nature362,pp.841-844,1993)、PDGF受体、c-kit、Flt-3和FLK家族。这些受体可以将信号传递给其它酪氨酸激酶，包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。 

在酪氨酸激酶受体中，c-kit引起了特别的兴趣。事实上，c-kit是活化肥大细胞的关键受体，已经证实肥大细胞直接或间接涉及许多病理学， 为此申请人提交了WO03/004007、WO03/004006、WO03/003006、WO03/003004、WO03/002114、WO03/002109、WO03/002108、WO03/002107、WO03/002106、WO03/002105、WO03/039550、WO03/035050、WO03/035049、WO03/0720090、WO03/072106、WO04/076693和WO2005/016323。 

我们发现，在患者组织中出现的肥大细胞牵涉或引起疾病的产生，这些疾病诸如自身免疫疾病(类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD))变应性疾病、骨损失、癌症如实体瘤、白血病和GIST、肿瘤血管发生、炎性疾病、间质性膀胱炎、肥大细胞增多、移植物抗宿主病、感染性疾病、代谢性病症、纤维症、糖尿病和CNS疾病。在这些疾病中，显示肥大细胞通过释放不同的蛋白酶和介体如组胺、中性蛋白酶、脂质衍生的介体(前列腺素、血栓素和白三烯)的混合物，以及各种细胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、MIP-2和IFN-γ)而参与组织的破坏。 

c-kit受体也可以因突变而被组成性激活，导致异常细胞增殖和疾病的显现，这些疾病诸如肥大细胞增多(D816V)和各种癌症如GIST(c-kitΔ27，一种近膜区的缺失)。 

另外，显示AML的患者中，60%至70%具有表达c-kit的胚细胞，c-kit是干细胞因子的受体(SCF)(Broudy,1997)。SCF促进造血祖细胞的生长，并充当AML胚细胞的存活因子。描述了在AML的一些情况下(1-2%)激酶域(Kit816)保守残基的突变，这导致c-kit的组成性激活(Beghini等人,2000;Longley等人,2001)。在肥大细胞白细胞系和在源自肥大细胞增多患者的样本中识别了这种功能突变的获得(Asp至Val/Tyr的替换)(Longley等人,1996)。 

此外，我们研究了约300名患有系统性肥大细胞增多的患者，并且显示在约60%的病例中表达了Kit816突变。在这方面，我们提交了WO04/076693，该申请涉及根据Kit816突变的存在与否，为不同形式的肥大细胞增多定制疗法。 

因此，我们近期提出以c-kit为目标，耗尽引起这些病症的肥大细胞。 在这方面，发现了我们在PCT申请WO2004/014903中描述的新型有效且具有选择性的c-kit抑制剂，即2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基噻唑。 

取代的2-氨基噻唑的合成在文献中是已知的。在下面的公开中，通常使用两步方案获得这些化合物的通用合成，所述两步方案包括：将最初的酮(A)进行溴化(G.Crank和R.Kahn,Austr.J.Chem,38(3),447-458(1985))，然后通过在乙醇或甲醇中回流，将中间体α-溴代酮(C)与硫脲(B)环化缩合(M.Maziere等人,Bull.Soc.Chim.France,1000-1003(1963);J.D.Spivack美国专利US3299087)。 

方案I