[发明专利]N-取代苯甲基四氢吡啶连吲哚及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有高效、抗癌谱宽、代谢稳定的抗癌药物先导化合物：N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚及其制备方法和应用。

技术背景

癌症是人类的第一杀手，为当今世界死亡率最高的疾病之一。椐世界卫生组织预计，我国现有癌症病人300多万，每年新发病160～200万人，并以3％速率增加，且呈年轻化趋势。例如，血细胞癌症白血病，它好发于青少年，其发病率排在青少年肿瘤的第一位，所以对人类的危害更为明显和突出。恶性肿瘤中的原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，由于我国HBV肝炎和相关肝炎后肝硬化病人众多，致使肝癌的发病率和病死率明显高于世界平均水平，全球50％以上的肝癌发生在中国。乳腺癌和卵巢癌是女性最常见的肿瘤疾病，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。目前，除联合化疗外，大多数癌症缺乏特效的治疗手段，仍采用多种细胞毒性药物联合化疗的方法来治疗。由于目前所用的化疗药物多缺乏特异性，对正常细胞和肿瘤细胞具有几乎相同的杀伤作用，所以毒性较大，特别是对那些高度增殖的组织细胞，如骨髓中的造血细胞、消化道细胞和生殖细胞均有很强的杀伤作用。更棘手的是，大多数复发癌症患者的癌细胞常常对现有的化疗药物产生耐药。

在我国“国家中长期发展纲要”中，将“重大新药创制”列为十六个专题之一，这是国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键问题，也是保障人民健康和国家战略安全的需要。近年来，我国政府不断加大投资和政策的引导，希望加速我国创制新药的研究。然而，目前我国上市的抗癌新药，以及正处于临床前研究中的候选药物数量极少，特别是具有我国自主知识产权的候选药物的数量就更少。为此，寻找新型特异性高和毒性低的抗癌药物是目前面临的一大重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有高效、低毒、广谱、代谢稳定的抗癌药物先导化合物：N-取代芳甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚。

本发明的另一个目的是提供N-取代芳甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚的制备方法和应用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明所述的N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚，其结构式如式(Ⅰ)所示：

式(I)中：

n＝1～2，n₁＝1～2，n＝n₁or n≠n₁

R¹＝CN，OMe，Me，Br

R＝H，4-Me，4-Cl，2-Cl，2-F，3，4-(OMe)₂，3，5-F₂

N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚的制备方法，其具体步骤如下：

1)室温下，将0.04mol式(1)化合物溶于4mL甲醇溶液中，搅拌下滴加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇的混合液中，反应体系温度不超过50℃。滴加完毕后，再加热回流6～7h，回流温度为60～65℃，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，回收甲醇和未反应的丙烯酸甲酯，减压蒸馏，得到浅黄色油状液体为式(2)化合物。

2)将0.04mol的式(2)化合物溶于20mL无水甲苯，搅拌下再滴入15mL无水甲苯和0.122mol金属钠溶液中；滴加完毕后，回流5～7h；回流过程中，反应体系逐渐变得粘稠，需加大搅拌速度，并将20mL无水甲苯分批加入到反应容器中；反应结束后冷却至室温，加入10ml甲醇除去未反应完的金属钠，将混合物用120mL 25％(质量分数)的盐酸溶液提取，油浴回流6～7h。冷却反应混合物，搅拌下加入浓NaOH溶液中和至pH＝8.5，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏剩余物质，得到淡黄色油状液体为式(3)化合物。

3)将0.005mol 5-取代吲哚、5mL甲醇和甲醇钠(30wt％CH₃OH溶液，5mL)的混合液，冰水浴条件下搅拌加入0.01mol式(3)化合物和5mL甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20～30min，然后在60～65℃条件下加热回流5～7h，有黄色固体析出，薄层色谱(TLC)跟踪反应进程。待反应结束后，用无水乙醇洗涤固体，用乙酸乙酯重结晶，得到目标物式(I)化合物。

所述的式(1)化合物为取代苄胺或取代苯乙胺。

式(Ⅰ)的合成反应方程式如下：