[发明专利]伊曲康唑抑制Akt激酶活性的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种方法，这种方法能降低受试者组织中Akt激酶活性。伊曲康唑和2S，4R，2′S-伊曲康唑是本发明有效的Akt激酶活性抑制剂。本发明还公开了一种施用伊曲康唑立体异构体抑制肿瘤生长的方法。

背景技术

Akt激酶，也被称为蛋白激酶B(PKB)，对细胞的存活、代谢、增殖和生长起着至关重要的作用(Yang Z-Z等，Physiological functions ofprotein kinase B/Akt.Biochem Soc Trans.2004；32：350-54)。超活化的Akt激酶是人类恶性肿瘤中发现的一种最常见的分子(Hennessy BT等，Nat Rev Drug Discov.2005；4：988-1004)。在约40％的乳腺癌和卵巢癌和大于50％的前列腺癌中观察到Akt1活性的增加。因此，Akt被认为是作为癌症治疗的潜在靶点。在过去的几年中，具有不同的结构特征的多个系列的化合物作为Akt抑制剂被广泛报道。(Hirai，H等，MK-2206，an allosteric Akt inhibitor，enhanced antitumor efficacy by standard chemotherapeutic agent or molecular targeted drugsinvitro and invivo.Mol Cancer Ther；2010，1956-1967；Rhodes，H等，Characterization of an AKT inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity.Cancer Res.2008，2366-2374；Luo，Y等，Potent and selective inhibitors of AKT kinase slow the progress of tumors in vivo.Mol Cancer Ther；2005，977-986)。

最近的研究发现，伊曲康唑，一种用于治疗真菌感染的老药，显示良好的抑制Akt激酶的活性。

发明概要

一方面，本发明提供了一种抑制受试者Akt激酶活性的方法，所述方法包括给予有效量的伊曲康唑的步骤。

另一个方面，本发明提供一种抑制受试者Akt激酶活性的方法，所述方法包括给受试者施用有效量的2S，4R，2′S-伊曲康唑的步骤。

再一个方面，本发明提供伊曲康唑一种新的用途，用于制备抑制Akt激酶活性的药物的用途。

再一个方面，本发明提供伊曲康唑一种新的用途，用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。

附图说明

图1：伊曲康唑及其不同的立体异构体的肝毒性实验结果

图2：伊曲康唑及其不同的立体异构体对人的肝细胞毒性实验结果

图3：伊曲康唑及其不同的立体异构体的GSH耗竭实验结果

图4：伊曲康唑及其不同的立体异构体小鼠肝毒性实验小鼠肝脏形态图

发明内容

本发明是基于发现一种用于治疗真菌感染的老药一伊曲康唑，是一种有效的Akt激酶活性抑制剂。这种发现现有药物新用途的研究方法，具有明显的优势。它可以加快药物开发的过程。由于这些药物的毒性、药代动力学和临床特点已被广泛熟知，活性化合物可以作为新的治疗方法进行临床研究和评估。

用于治疗真菌感染的商业用伊曲康唑为下所示的四个化合物(A，B，C和D)以1∶1∶1∶1比例的外消旋混合物。众所周知，不同的立体异构体可能显示完全不同的生物活性、毒性和药代动力学性质。利用现代超临界流体色谱(SFC)分离商业用的伊曲康唑，获得四个独立的顺式非对映异构体A，B，C和D。当然，非对映异构体A，B，C和D也可以通过不对称合成方法获得。

利用与标准品(来源于美国约翰霍普金斯大学药学院刘钧教授实验室)对比证实其结构：A是2S，4R，2′R；B是2R，4S，2′R；C是2S，4R，2′S；D是2R，4S，2′S。

表1：用SFC分离的A-D化合物的旋光度数据