[发明专利]一种胸腺法新原位凝胶制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种胸腺法新原位凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒感染机体后所引起的疾病，分为急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎两种类型。其中，慢性乙型肝炎是指病毒检测为阳性、病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现的一种乙型肝炎类型，临床表现为乏力、畏食、恶心、腹胀、肝区疼痛等症状，肝大，质地呈中度硬度，有轻压痛，病情较重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可时有异常或持续异常，最终导致肝衰竭、肝硬化或原发性肝癌等。据世界卫生组织统计，全世界慢性乙型肝炎病毒感染者约有3亿，其中大部分在亚洲地区。我国人群中慢性乙型肝炎病毒携带者约占10%～15%，慢性乙型肝炎患者中每年发生肝硬化和肝细胞癌者分别占2%和1%，因此治疗慢性乙型肝炎的药物具有广泛的市场需求。

胸腺法新（Thymosin）是一种治疗慢性乙型肝炎的药物，它是由胸腺分泌的一种重要的T淋巴细胞调节因子，可通过刺激外周血液淋巴细胞丝裂原来促进T淋巴细胞的成熟，增加抗原或丝裂原激活后T细胞分泌的干扰素α、干扰素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同时增加T细胞表面淋巴因子受体水平；可通过对CD4细胞的激活，增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应。临床研究表明胸腺法新作为一种免疫调节剂在治疗慢性乙型肝炎方面具有良好的疗效，临床应用前景极为光明。

目前，胸腺法新只有普通的注射剂型，在每次注射后出现血药浓度的峰谷现象，极易引起机体出现不良反应，且药物作用时间短；另外，临床应用上推荐每周注射2次，连续给药6个月，长期注射给患者带来了很大的痛苦和不便，致使患者的依从性很差，基于胸腺法新普通注射剂存在的这两个问题，临床上急需一种长效且具有缓释作用的胸腺法新制剂以减轻患者的痛苦，提高患者的依从性。因此，为临床提供一种胸腺法新的长效缓释制剂具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种胸腺法新原位凝胶制剂及其制备方法。该胸腺法新原位凝胶制剂具有缓释作用，避免了血药浓度的峰谷现象，药物作用时间长，减少了用药次数，极大地减轻了患者的痛苦，提高了患者的依从性，且对皮肤和结缔组织无刺激性；该胸腺法新原位凝胶制剂的制备方法简单，利于规模化生产，且载药能力高，成本低。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种胸腺法新原位凝胶制剂，由胸腺法新、原位凝胶材料和有机溶剂组成；

以g/g/mL计，胸腺法新、原位凝胶材料与有机溶剂的质量体积比为（2～4.5）∶（15～35）∶（100～150）。

原位凝胶制剂是高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在给药部位对外界刺激（如温度、pH、离子种类和浓度、光和特异化学物质等）发生响应，发生分散或构象的可逆转化，从而形成的半固体或固体制剂。原位凝胶制剂在注射前呈溶液态，在注射后能够流入并填充于组织间隙，注射后能在体内发生溶液凝胶相变，形成凝胶聚合物，药物随着凝胶聚合物的不断降解、溶蚀而缓慢释放，从而达到缓释的效果，延长了释药周期，降低了药物不良反应。

作为优选，原位凝胶材料为温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料、离子强度敏感型原位凝胶材料或可生物降解原位凝胶材料中的一种或两者以上的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，原位凝胶材料为可生物降解原位凝胶材料。

在本发明提供的另一些实施例中，原位凝胶材料为温度敏感型原位凝胶材料、pH敏感型原位凝胶材料或离子强度敏感型原位凝胶材料中的一种与可生物降解原位凝胶材料的混合物。

作为优选，可生物降解原位凝胶材料选自PEO-PPO、PLA、PLGA、PLA-PEG、PLGA-PEG、PNIPA或SAIB。

优选地，可生物降解原位凝胶材料选自PLA或PLGA。

作为优选，PLGA的数均分子量为10000～40000D。

作为优选，PLGA中乳酸与羟基乙酸的摩尔比为75∶25或50∶50。

作为优选，温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、壳聚糖衍生物、PLA-PEG、PLGA-PEG、羟乙基纤维素、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物或PNIPA。

优选地，温度敏感型原位凝胶材料选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纤维素、PLA-PEG、PLGA-PEG、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物或PNIPA。