[发明专利]一种治疗恶心呕吐的贴剂及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及（盐酸）格拉司琼骨架型药物经皮吸收贴剂及其制备方法。 

背景技术

（盐酸）格拉司琼[化学名1-甲基-N-(内向-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-lH-吲唑-3-甲酰胺（盐酸盐）]是5-HT受体的选择拮抗剂。通过对传入性腹部迷走神经末梢的5-HT3受体的阻断作用，对于抑制由抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐有很好的效果。（特表平5-502872号公报） 

（盐酸）格拉司琼用于抑制因服用抗肿瘤药物而引起的恶心和呕吐，需长期、连续服用。而一般该药的服用对象大多为行动不便的患者，患者自身经口服用较困难。虽然也可由注射途径给药，但由此会给患者带来痛苦，影响生活质量。因此，有人提出了（盐酸）格拉司琼的经皮吸收制剂。

例如，以格拉司琼或格拉司琼盐为药物有效成分，由以下物质含有碳原子数为1～20的一元醇或多元醇、碳原子数为2～20的脂肪酸、碳原子数为2～20的脂肪酸和碳原子数为1～20的一元醇或多元醇形成的脂肪酸酯、尿素类、吡咯烷酮诱导体、环式糊精、氮酮、环葡聚糖、巯基乙酸钙中选出一种或二种以上经皮吸收促进剂组成的经皮吸收骨架型制剂已经公开。（特表平8-34731号公报） 

CN1747724A公开了包含非酸性亲核部分的丙烯酸粘合剂的格拉司琼透皮给药贴剂。CN101455650A公开了一种经皮吸收骨架型贴剂，在对药物没有透过性的背衬层的一个面上，层叠有由丙烯酸2-乙基己酯60～70重量％和乙烯基吡咯烷酮40～30重量％的共聚物、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和格拉司琼按重量比100：5～20：1～10：5～10组成的经皮吸收制剂层。

但是，经皮吸收骨架型制剂中，必须具有能够溶解（盐酸）格拉司琼的粘合剂。而往往由于对粘合剂的研究不充分，由皮肤刺激性小、黏附性能适宜、不仅能溶解格拉司琼、而且使格拉司琼能够在皮肤中长时间、定量释放的粘合剂为基质的骨架型经皮吸收制剂还没有。 

格拉司琼盐酸盐具有水溶性，在粘合剂的有机溶媒溶液中溶解困难，即使能溶解，随着时间，格拉司琼盐酸盐也是会结晶析出，这对于使用非常不利。 

发明内容

本发明旨在提供一种能克服上述不足之处，皮肤刺激性小、黏着力适宜，（盐酸）格拉司琼既不结晶析出又能很好溶解、且（盐酸）格拉司琼在皮肤中能长时间持续定量释放的经皮吸收骨架型贴剂。 

本发明提供一种骨架型经皮吸收贴剂，在其对药物没有透过性的背衬层的一个面上，由丙烯酸酯粘合剂、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和（盐酸）格拉司琼组成经皮吸收制剂层，其中40-70重量%的丙烯酸酯粘合剂、5-30重量%的肉豆蔻酸异丙酯、2-10重量%的月桂酸二乙醇胺、5-24重量%的松香酯和5-15重量%的（盐酸）格拉司琼组成的经皮吸收制剂层形成的骨架型经皮吸收贴剂为优选。 

只要对（盐酸）格拉司琼没有透过性，本发明对使用的药物不透过性背衬层材料没有特殊限定，一般以贴剂类和巴布剂类制剂所使用的背衬材料为优选。例如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、铝箔等。此外，这里述及的背衬材料，可以是由上述树脂的纤维织成的织布或不织布，也可以由膜材、织布或不织布复合而成。对药物不透过性背衬层的厚度也没有特殊规定，因为用于皮肤贴付，一般厚度为10～1000μm，而以30～300μm为优选。 

本发明使用的丙烯酸粘合剂是由丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟乙酯和其他单体共聚而成。共聚物中丙烯酸-2-乙基己酯的重量百分数以60-80为优选。共聚物中，丙烯酸2-乙基己酯的含量过多将会降低粘合剂的凝集力，贴付后皮肤剥离性能降低；相反，丙烯酸2-乙基己酯含量过少，将使粘合剂的黏着力降低。共聚物中丙烯酸-2-羟乙酯的含量以3-15重量%配比为优选。丙烯酸-2-羟乙酯的含量过少将降低粘合剂的凝集力，贴付后易残留于皮肤上；而含量过多，将使粘合剂硬化，与皮肤的粘着性变差。本发明中提及的其他单体，如丙烯酸甲酯、醋酸乙烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基砒咯烷酮、丙烯腈等，以10-30重量%配比为优选。 

上述共聚物可以采用已知的任意聚合方法聚合得到，例如，溶液聚合、乳液聚合、悬浮聚合和本体聚合。由于粘合剂必须能溶解在醋酸乙酯、甲苯、环己烷等有机溶剂中形成粘合剂溶液，则溶液聚合时以选用能形成粘合剂溶液的溶剂为优选。但是，为了使格拉司琼能很好地溶解而不结晶析出，则采用醋酸乙酯为溶剂的溶液聚合为优选。