[发明专利]一种厄他培南单钠盐晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种厄他培南单钠盐的新晶型。

背景技术

厄他培南钠，英文名为Ertapenem sodium，结构式如式Ⅰ，化学名为（1R,5S,6S,8R,2S,4S）-2-[2-3-羧酸-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代】-6（1-羟乙基）-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐。美国默克公司和阿斯利康公司共同研究开发，于2001年11月在美国以厄他培南钠商品名Invanz上市，我国2005年由默克公司进口上市。厄他培南属新型广谱、长效注射用碳青霉烯类抗生素，对包括G⁺、G^-、需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌活性。

很多药物原料存在多晶型现象，不同的药物可能存在一种或多种的晶型，不同的晶型在制备药物制剂后也会在稳定性、生物利用度等方面体现出差异。对于厄他培南单钠原料就存在稳定性差，β-内酰胺及含苯甲酸结构决定了其对碱、特别是酸和热等高度敏感，很容易发生内酰胺开环和分子间二聚，无定形厄他培南单钠的原料更是如此，因此包括原研默克公司在内的国内外制药公司、研究单位对厄他培南单钠的晶型进行大量研究：

WO03026572公开了厄他培南单钠的A晶型和B晶型及制备方法，后又申请CN100387599公开了通过A晶型和B晶型制备C晶型。A晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.8、6.7、10.5、11.7、13.6、14.4、16.0、17.2、18.4、19.7、20.8、21.6、22.1、23.1、24.1、26.1、26.6、27.0、27.4、28.6、31.1(度)处有衍射峰。B晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.8、6.8、7.8、10.4、11.8、13.6、14.4、15.2、17.3、18.5、19.0、19.7、20.9、21.9、23.1、24.1、24.5、26.1、26.5、26.9、27.7、28.7、30.0、31.1、32.3(度)处有衍射峰。C晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.8、6.8、7.8、10.7、11.8、13.7、14.6、17.3、18.6、19.1、19.9、21.0、22.1、24.2、26.1、27.9、31.3、32.5(度)处有衍射峰。

印度兰伯西实验室有限公司Ranbaxy Laboratorⁱes limited申请WO2009150630公开了D晶型，石药集团中奇制药申请CN201010620554公开E晶型。D晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.44、5.26、7.44、8.12、10.98、12.74、19.28、22.93、23.51、25.07、30.15(度)处有主要衍射峰。E晶型的X-衍射图谱中以2θ角表示在约4.22、4.90、6.98、8.00、10.72、11.96、13.96、14.74、16.24、17.32、18.64、19.20、20.04、21.28、22.06、24.78、26.30、27.92、28.96(度)处有主要衍射峰。

另外，CN102363617A公开了厄他培南单钠的晶体及制备方法，其晶型的X-衍射图谱以2θ角表示在约4.4、5.2、7.4、8.1、10.9、12.6、14.7、15.5、17.3、19.3(度)处有主要衍射峰。

WO2012038979A2同样公开了厄他培南单钠的晶体及制备方法，其晶型的X-衍射图谱以2θ角表示4.30、5.09、7.97、10.77、14.26、15.03、17.01、18.96、25.94、26.48、27.41、28.47、29.87、32.24、33.09、33.36、33.90、35.41、36.22、37.72、39.83、42.72、43.14、44.67、46.24、49.21(度)处有衍射峰。

已申请专利公开的厄他培南单钠盐晶型有A、B、C、D、E和另两种晶型，其制备方法基本是采用碱水溶解，用酸调节pH至5-6，加入醇类溶剂低温慢慢结晶析出，均形成弱结合水的结晶化合物，但厄他培南单钠盐结晶均需要冷冻存放，产业化和运输也是面临的问题，而无定形的厄他培南单钠稳定性更差。因此仍然需要针对厄他培南单钠弱结合水结晶的特点研究，寻求制备方法可靠、产品具有一定稳定性、可工业化生成的厄他培南单钠盐的新晶型，以保证国内厄他培南单钠原料药产业化，提高其药物质量和临床效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种厄他培南单钠盐的新晶型，及其制备方法和用途。