[发明专利]用组织因子抗体提高乳腺癌内分泌药物治疗效果的方法

说明书

技术领域

本发明涉及使用组织因子拮抗剂对于乳腺癌或者手术后防止癌症扩算的效果，通过组织因子拮抗剂提升雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达，从而提高以雌激素受体抑制剂类的内分泌药物的治疗效果。所述的组织因子拮抗剂如针对组织因子的抗体，包括针对至少一种组织因子的蛋白或者其片段特异性的所述抗体或者其变体。

背景技术

乳腺癌的发病率在整个癌症中排名第二，是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。目前对于乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗。目前仍以手术切除为主，在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下，乳腺癌的治疗趋势包括保留乳房和腋窝的微创手术、更为精确的立体定向放疗和选择性更好的靶向药物治疗。分子靶向治疗是近年来乳腺癌治疗研究领域最为活跃的部分，并有可能成为今后乳腺癌药物研发的主要方向。同时根据乳腺癌的不同分型，体内雌激素受体(Estrogen receptor，ER)、孕激素受体(Progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)都呈现阴性的患者，内分泌治疗和靶向用药都受到极大的限制，只能以化疗为主。因此，探索对于肿瘤增殖、侵袭和转移起作用的信号传导通路，为新的分子靶向药物和改善内分泌用药提供理论基础，对于提高乳腺癌临床治疗效果具有极其重要的意义。

组织因子(tissue factor，TF)是一个由263个氨基酸残基组成的跨膜单链糖蛋白，分子量约为47kDa。其中氨基端219个氨基酸残基位于细胞膜外，紧随其后的23个氨基酸残基则穿过细胞膜，其余21个氨基酸残基位于细胞质内。正常情况下，组织因子位于血管壁外膜细胞，包绕血管的成纤维细胞，肝、脾、肾等器官的纤维囊，及皮肤外层的表皮细胞、肾小球上皮细胞、脑皮质、心肌细胞、肺泡巨噬细胞、胃肠道壁、部分生殖泌尿道和子宫内膜基质细胞中，而在血管中膜或内膜层却很稀少。因此在正常情况下组织因子不存在于循环中或不与循环血液接触，只有当血管壁的完整性遭到破坏时TF才暴露于循环血液，通过激活凝固级联反应发挥止血作用。组织因子通过与因子VII/VIIa结合而启动血液凝固级联反应。而且TF依靠其与细胞膜的紧密结合发挥“锚”作用，使生理性凝血过程局限于损伤部位，而不从血液凝固的起始部位向远处播散。当细胞表面表达的TF暴露于血浆蛋白时，TF就会与其有高亲和力的因子VII(factor VII，F VII)相粘连。而且TF2 VIIa复合物可进一步激活游离F VII。TF2 VIIa复合物可迅速催化因子X的激活，这些过程最终导致凝血酶产生。凝血酶进而催化纤维蛋白原转变成纤维蛋白并聚合成纤维蛋白血块，在血栓形成过程中起着重要作用。TF除了在正常生理状态下表现的功能外，越来越多的证据表明TF在肿瘤的发展过程中起着重要的作用，TF的过度表达经常与肿瘤的发生相关联。

雌激素受体(Estrogen receptor，ER)位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应，即通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应，ER在乳腺癌的发生和治疗中起到重要作用。如果ER信号通路失调，可导致相关基因表达失衡或改变胞质内蛋白功能，促使乳腺细胞过度增殖或乳腺细胞凋亡受阻，从而导致乳腺癌的发生；另一方面目前针对乳腺癌的内分泌治疗，大多以雌激素受体靶向，临床上约有70％的乳腺癌患者为雌激素受体阳性，雌激素受体阳性者应用内分泌治疗的有效率为50％～60％，而受体阴性者有效率低于10％。Giacinti等尝试去甲基化药物可以使乳腺癌细胞的ER恢复表达，提高肿瘤对抗雌激素药物的敏感性，从而改善治疗效果。Plescia等根据HSP90是乳腺癌疾病进程及耐药机制中许多关键蛋白的分子伴侣，影响ER的稳定和结合激素的生物学功能，而尝试用HSP90的抑制剂shepherdin进行乳腺癌治疗。

W094/05328中公开了使用组织因子抗体抑制肿瘤的转移的发作和发展，通过消除微脉管系统中转移细胞的长期粘着从而实现抑制转移。但是并未公开是否通过和内分泌药物联合使用，并通过调控雌激素受体的表达而达到提升雌激素受体抑制剂类的内分泌药物治疗效果，从而达到抑制乳腺癌的转移发作。

专利1829531中公开了用抗组织因子抗体来抑制肿瘤生长的方法，主要通过组织因子抗体抑制肿瘤血管形成，从而对于乳腺癌、胰腺癌等肿瘤移植到小鼠后检测组织因子抗体对于肿瘤的生长的影响。但是并未公开组织因子抗体对于肿瘤生长影响的机制的研究，也并未尝