[发明专利]抗肿瘤药物紫杉醇的半合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇的半合成方法，更具体而言，涉及一种以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DAB)为起始原料，经过选择性乙酰化、保护、缩合、开环、脱保护五步反应制备紫杉醇的方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)是一种具有广谱抗肿瘤活性的、源自天然的分子，其具有以下结构式：

该化合物最初是从短叶紫杉的树皮和其它天然资源中获取的，其化学结构新颖复杂，作用机制独特，活性强。作为广谱抗癌新药，紫杉醇现已在40多个国家获准临床应用，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药物之一。然而紫杉醇在红豆杉属植物中含量极低，在树皮中含量只占树皮干重的0.007%～0.069%，因此，从植物中提取紫杉醇势必毁坏大量红豆杉，破坏环境，而且提取紫杉醇难度颇大，成本很高。为了扩大紫杉醇原料药来源，降低临床用药费用，满足日益增长的临床需求，半合成紫杉醇为当前之必需。

10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DAB)在红豆杉属植物枝叶中含量高达0.1%以上，为紫杉醇含量的10倍以上，加之红豆杉属植物枝叶量大，再生能力强，半合成紫杉醇的原料很丰富。10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的结构式如下：

紫杉醇半合成方法很多，起始原料主要以10-DAB为主，经过保护7位羟基、乙酰化10位羟基，与侧链前提缩合后脱保护得到紫杉醇。其中采用三乙基氯硅烷保护7位羟基，三乙基氯硅烷需大大过量，反应时间长，需要低温以控制三乙基氯硅烷的选择性。

半合成紫杉醇侧链种类很多，主要为N,O-被保护的β-苯基异丝氨酸，即，异丝氨酸的五元环衍生物(a)、羟基被保护的β内酰胺类(b)、羟基被保护的异丝氨酸类(c)、(4S,5R)-2,4-二苯基噁唑-5-羧酸(d)等。

采用侧链b，反应条件苛刻，一般需采用丁基锂或NaHMDS(双三甲基硅基氨基钠)低温反应才能得到产物；采用侧链c也可达到较好的收率，但酸性条件下水解产物较杂；侧链d合成成本较高。

目前，紫杉醇半合成专利较多，但都没有完整的涉及本发明的路线。专利CN018200745虽涉及羟基的保护，但并未选择先乙酰化10-位羟基。专利CN200780029377主要以9-二氢-13-乙酰浆果赤霉素Ⅲ为合成起始原料。专利CN200610047687虽有关于选择性酰化紫杉烷类化合物的报道，但并没有后续实验的研究。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物紫杉醇的半合成方法。

根据本发明的目的，提供了一种紫杉醇的半合成方法，所述方法包括以下步骤：

1）使式a化合物经过10位羟基选择性乙酰化得到式b化合物，

2）使式b化合物经过7位羟基保护得到式c化合物，其中，R为保护基团，

3）使式c化合物与式d化合物发生缩合反应得到式e化合物，其中，R₁和R₂彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的苯基，其中，所述取代基选自卤素、C1～C6烷基和C1～C6烷氧基中，

4）使式e化合物经过酸性开环得到式f化合物，

5）使式f化合物经过7位羟基脱保护得到式g化合物，即紫杉醇，

本发明中，优选地，步骤1）中，使式a化合物（10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ）在七水合三氯化铈存在下与乙酸酐反应，选择性乙酰化10位羟基，随后在步骤2）中将7位羟基用保护基团保护。

本发明中，优选地，步骤1）中，所述七水合三氯化铈的用量为式a化合物的0.1～1倍摩尔当量，优选0.1倍摩尔当量；所述乙酸酐的用量为式a化合物的1.2～20倍摩尔当量，优选1.5～5倍摩尔当量；和/或，反应温度保持在-30～50℃，优选0～5℃。

本发明中，优选地，步骤2）中，所述保护基团R选自甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、甲基羰基、乙基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基，优选为三乙基甲硅烷基或三氯乙氧基羰基。