[发明专利]抗肿瘤药物紫杉醇的半合成方法

权利要求书

1.一种紫杉醇的半合成方法，所述方法包括以下步骤：

1）使式a化合物经过10位羟基选择性乙酰化得到式b化合物，

2）使式b化合物经过7位羟基保护得到式c化合物，其中，R为保护基团，

3）使式c化合物与式d化合物发生缩合反应得到式e化合物，其中，R₁和R₂彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的苯基，其中，所述取代基选自卤素、C1～C6烷基和C1～C6烷氧基中，

4）使式e化合物经过酸性开环得到式f化合物，

5）使式f化合物经过7位羟基脱保护得到式g化合物，即紫杉醇，

2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤1）中，使式a化合物在七水合三氯化铈存在下与乙酸酐反应，选择性乙酰化10位羟基，

优选地，其中，所述七水合三氯化铈的用量为式a化合物的0.1～1倍摩尔当量，更优选0.1倍摩尔当量；所述乙酸酐的用量为式a化合物的1.2～20倍摩尔当量，更优选1.5～5倍摩尔当量；和/或，反应温度保持在-30～50℃，更优选0～5℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2）中，所述保护基团R选自甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、甲基羰基、乙基羰基、三氯乙氧基羰基、苄基羰基、苄氧基羰基、烯丙磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基，优选为三乙基甲硅烷基或三氯乙氧基羰基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2）中，所述保护基团R为三氯乙氧基羰基，其中，使用氯甲酸三氯乙酯来进行对式b化合物中7位羟基的保护；氯甲酸三氯乙酯的用量为式b化合物的1～5倍摩尔当量，优选1.5倍摩尔当量；和/或，反应温度保持在-30～20℃，优选0～5℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤3）中，所述R₁=R₂为C1～C6烷基或卤代C1～C6烷基，或者R₁为氢且R₂为C1～C3烷氧基取代的苯基。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤3）中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，使式c化合物与式d化合物缩合得到式e化合物，

优选地，其中，式d化合物的用量为式c化合物的3～5倍摩尔当量，更优选3倍摩尔当量；4-二甲氨基吡啶的用量为式c化合物的1～3倍摩尔当量，更优选1倍摩尔当量；二环己基碳二亚胺的用量为式c化合物的3～5倍摩尔当量，更优选3倍摩尔当量；和/或，反应温度保持在0～60℃，更优选室温。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤4）中，适用式e化合物开环的酸选自盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲酸、三氟乙酸和乙酸中，优选为甲酸，

优选地，其中，步骤4）中，适用式e化合物开环的反应温度保持在0～60℃，更优选室温。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤5）中，适用式f化合物脱保护的条件为盐酸、甲酸或乙酸与活性锌粉的组合，

优选地，其中，脱保护的反应温度保持在30～60℃，更优选55℃；和/或，所述活性锌粉的用量为式f化合物的0.5～3倍摩尔当量，更优选0.7～1倍摩尔当量。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法进一步包括使步骤5）得到的式g化合物经过重结晶的步骤。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，适用重结晶的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、正己烷、正庚烷和石油醚中，优选甲醇-水体系(v/v=1:1)，甲醇和水的用量为式g化合物质量的8～30倍体积，优选8～10倍体积。