[发明专利]一种药物关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及抗高血压药阿利克仑中间体的制备方法。 

背景技术

包括高血压在内的心血管疾病，是全球排位第一的死亡因素，被称为“人类健康的头号刽子手”。目前，已上市的抗高血压药物主要分为以下几类：利尿剂（噻嗪类药物）、β-受体阻滞剂（洛尔类药物）、钙拮抗剂（地平类药物）、血管紧张素转化酶抑制剂（普利类药物）、血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类药物）。患有高血压的病人中，只有25%的病例能用目前的药物得以控制。阿利克仑（Aliskiren）,是美国FDA于2007年批准的首个非肽类肾素抑制剂，它是通过抑制肾素的活性使体内的血管紧张素I和血管紧张素II水平下降，达到舒张血管和降低血压的效果。它的独特之处还在于它能降低血浆肾素活性（PRA）,而PRA不仅是高血压患者发生心肌梗死的危险因素，还与靶器官受损密切相关，降低PRA对靶器官有保护作用，这也是肾素抑制剂类药物区别于其他抗高血压药物的重要特征。 

阿利克仑是诺华公司原研，化合物专利为US5559111A,合成路线如下： 

其中涉及到两个关键中间体化合物I和II。 

专利US5559111A中化合物I由化合物III与Ph₃P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应16小时后，蒸去溶剂，残留物柱层析得到化合物I，收率50%～60%。除此方法外再无其他文献描述过化合物I的其他合成方法。 

化合物II在已知文献(Tetrahedron Letters,46（2005）,6337；Helvetica Acta,86（2003），2867)中的制备方法如下： 

由化合物IV与Ph₃P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应21小时后，蒸去溶剂，残留 物柱层析得到化合物II，收率50%～60%。 

上述制备化合物I和II的方法因为最终产物要通过柱层析分离提纯，所以很难实现工业化生产，且产品收率较低。 

发明内容

针对现有技术在合成阿利克仑的2个主要中间体I和II时，存在产物要通过柱层析分离提纯，难以实现工业化生产，且产品收率较低的缺点，本发明的目的在于提供一种新的合成中间体I和II的方法，其革除了柱层析，易于实现工业化，且产品纯度较高，并且有益于后续格式反应生成纯度较高的产品。 

本发明所提供的阿利克仑主要中间体I和II的合成方法如下: 

化合物III或IV与三溴氧膦的摩尔比优选1:1.0～1:1.2。 

上述反应优选在非质子性溶剂中进行。所述非质子溶剂优选酮类、酯类、芳烃、卤代烷烃、乙腈、二甲基亚砜、N.N-二甲基甲酰胺等。更优选甲苯、N.N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亚砜、丙酮、苯中的一种或任意两种的混合物。最优选甲苯和/或N.N二甲基甲酰胺。 

反应温度优选20～80℃。 

上述反应步骤进一步包括反应物的后处理，向反应液中加入1-3倍反应溶剂体积的水，用正己烷或石油醚提取，弃水相，有机相浓缩。 

正己烷或石油醚提取可以1-3次。有机相还优选分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层还可用无水硫酸钠干燥。 

制备化合物I时，浓缩物干燥后还优选用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂优选甲醇或乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂。 

制备化合物II时，可以直接将浓缩物减压蒸馏即得。 

本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物I和II，现有技术难以进行大规模工业化生产，本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品，且产品化学纯度较好。 

现有技术中原料III或IV均难以反应完全，影响了产品收率，收率只有50%～60%左右，而本发明中原料基本反应完全，产品收率较高，收率可达到80%左右。 

本发明所获得产品手性纯度高，反应过程中不发生消旋化。 

具体实施方式

实施例1 

（R）-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基溴的合成