[发明专利]一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法。 

背景技术

维拉佐酮（Vilazodone）是一种新型的用于治疗重度抑郁症的药物，结构式如下： 

5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺或其酸加成盐是合成维拉佐酮的关键中间体。 

专利CN1181067C描述了一种制备5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法，见下式。 

该方法的缺点是：反应路线较长，且反应中使用的二(2-氯乙基)胺盐酸盐是一种可作为化学武器的化学品，合成其所用的二乙醇胺又是一种对环境有危害的化合物，因此随着我国对环保的日渐重视，这种以牺牲环境为代价的合成路线也将被淘汰。 

中国专利CN1232519C采用过渡金属催化的氨基化反应的方法来制备式5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺，见下式 

该路线虽然步骤较短，但是要用到昂贵的过渡金属钯催化剂和三叔丁基磷配体，催化剂无法回收套用，制备成本高。而且其中中间体5-（4-Boc-哌嗪 基-1-基）-苯并呋喃-2-甲酸乙酯分离困难，需采用柱层析的方法，不适合大规模的工业生产。 

鉴于维拉佐酮良好的药用前景，迫切需要开发了一种新的环保，低成本操作方便，适合工业化生产的中间体制备方法 

发明内容

本发明涉及一种新的制备式（3）化合物或其盐的方法，该中间体可用于制备维拉佐酮，其特征在于：以化合物（4）为起始原料，在酸性催化剂的作用下，与乌洛托品反应而所得的式（3）化合物，如下反应式所示： 

其中：X是乙酰基，苄基，叔丁氧羰基或本身已知的氨基保护基； 

通过用酸处理可式（3）化合物转化成其酸加成的一种盐。 

其中：酸性催化剂可以为多聚磷酸，甲磺酸或三氟乙酸，优选多聚磷酸； 

化合物（4）与多聚磷酸的摩尔比为1：5～10； 

化合物（4）与乌洛托品的摩尔比1：0.8～2； 

反应温度为80～160℃，优选90～110℃； 

反应时间为0.5～6小时，优选1～3小时。 

该方法路线环保，避免使用昂贵的金属钯催化剂，收率突出，成本较低，操作简单，适合工业化生产。 

本发明还涉及一种新的制备维拉佐酮关键中间体5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺或其盐的方法，该方法克服了现有制备方法的缺陷，操作简单，避免使用昂贵催化剂，中间体分离方便，成本较低。 

该方法以化合物（4）为起始原料，在酸性催化剂的作用下，与乌洛托品 反应而得到式（3）化合物；式（3）化合物与式（2）化合物反应得式（5）化合物；然后式（5）化合物接着与甲酰胺反应得到式（1）化合物，最后再脱保护基得到5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺，如下反应式所示： 

其中： 

X选自乙酰基，苄基，叔丁氧羰基或本身已知的氨基保护基； 

L选自Cl、Br、或I； 

R为C1-C6的的烷基。 

5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺或其酸加成盐是合成维拉佐酮的关键中间体。 

其中：酸性催化剂可以为多聚磷酸，甲磺酸或三氟乙酸，优选多聚磷酸； 

化合物（4）与多聚磷酸的摩尔比为1：5～10； 

化合物（4）与乌洛托品的摩尔比1：0.8～2。 

本发明还开发了一个新的化合物5-（4-乙酰哌嗪-1-基）-2-羟基苯甲醛，即式（4）化合物，现有文献中还未有描述该中间体，它可与式（2）化合物反应，接着与甲酰胺反应得到式（1）化合物，然后脱保护基得到5-（1-哌嗪基）- 苯并呋喃-2-甲酰胺。5-（1-哌嗪基）-苯并呋喃-2-甲酰胺与3-（4-氯丁酰基）-1H-吲哚-5-甲氰缩合就可得到维拉佐酮。制备该中间体的起始原料4-（4-乙酰基哌嗪-1-基）苯酚同时也是酮康唑的中间体，购买方便，价格较低，因此用该中间体制备维拉佐酮，必将使原料药价格大大降低。 

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。 

实施例1

5-（4-乙酰哌嗪-1-基）-2-羟基苯甲醛的制备