[发明专利]一种基于透明质酸的双靶向纳米复合物药物制备及其应用

说明书

技术领域

本发明公开了一种能够携载抗肿瘤药物的新型双靶向纳米复合物，所述纳米复合物由不同分子量改性透明质酸和胆烷酸构成。本发明同时还公开了所述的新型纳米复合物的制备方法及其作为肿瘤靶向药物的应用，属于生物医药材料、药物制剂领域。

背景技术

世界卫生组织近期发表的《世界癌症报告》显示2020年全世界癌症发病率将比现在增加50％，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。当前调查研究表明，恶性肿瘤发病率逐年升高，已经由1993年的1‰上升至2011年的3‰，老龄化、城镇化、工业化及生活习惯改变是发病的主要原因。2010年城市和农村居民恶性肿瘤死亡人数占所有死亡人数比例分别为27.01%和24.26%，均排名第一位。目前，化疗、手术治疗、放疗是治疗癌症的主要手段。化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段并对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。

紫杉烷类药物是一类通过促进微管组装、抑制微管解聚而使细胞周期停滞，抑制肿瘤细胞增殖的抗肿瘤药物。目前临床使用的紫杉烷类药物以紫杉醇和多西紫杉醇为主，前者是分离自红豆杉的天然产品，1992年经FDA批准上市；后者由非细胞毒性前体化合物10-脱乙酰基巴卡亭合成，1996年获美国FDA批准上市，其对微管的亲和力是紫杉醇的2倍，微管稳定剂和组装促进剂活性比紫杉醇大2倍，在相同的毒性剂量下抗微管解聚的能力较紫杉醇高约1倍，体外抗肿瘤活性是紫杉醇的1.3-12倍，体内实验中对所有移植瘤株活性亦优于紫杉醇，抗瘤谱更广，在常见实体瘤中仅对肾和结肠直肠癌无效。

天然植物类抗肿瘤药在我国临床使用的抗肿瘤药物中所占的比重最大，其中又以紫杉烷类（紫杉醇和多西他赛等）名列前茅。2007年上半年植物类抗肿瘤药中，紫杉醇以44.1%的份额占据了市场的第一位，多西他赛紧跟其后，占据了39.7%的份额。多西紫杉醇未在中国申请专利，相关产品的行政保护申请也未获得我国政府批准。中性粒细胞减少是紫杉烷类药物最常见的不良反应，而且较严重。而过敏反应、皮肤反应、体液潴留和胃肠道反应等也有不同比例的病例发生。开发新型靶向载体系统，改善紫杉醇类等抗肿瘤药物在体内的代谢动力学特性，增加药物定向富集到肿瘤部位甚至肿瘤细胞内，提高疗效，降低毒副作用，是近年来抗肿瘤药物制剂领域研发热点。

纳米技术在制剂领域的优势主要表现在增加药物的稳定性，提高生物利用度，改变药物的体内过程，降低毒性，提高药物作用的靶向性等。如聚合物胶束可以提高药物的生物可降解性和降低排斥反应，同时可以作为难溶性药物的输送载体。透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖，单糖间以β-1,3-糖苷键相连，双糖单位之间由β-1,4-糖苷键相连。以HA为基础构建的药物投送系统应用于丝裂霉素C、紫杉醇、表阿霉素和阿霉素，以及小分子肽类药物的制备已有报道。研究表明透明质酸（Hyaluronic acid，HA）为基础构建的纳米药物投送系统具有多种优点：免疫原性低、生物相容性良好、可降解等优点；分子中含有多种基团可供药物结合；HA与CD44高表达的肿瘤细胞特异性结合，引导纳米颗粒在肿瘤细胞中主动蓄集，实现靶向给药；封装药物在透明质酸酶降解HA后释放，减少药物全身性扩散造成的毒副作用，同时也改善了药物的水溶性，延长了药物的血浆半衰期。

然而，HA对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感、降解速度快等性质限制了其在组织工程和医药领域的应用。现有技术制备的HA药物投送系统制备过程复杂，肿瘤靶向等理化性能难以有效控制。大量研究显示两亲性嵌段共聚物在极性溶剂中聚团形成的胶束具有“核-壳”结构、低临界胶束浓度、药物缓释等特性，是各类药物尤其是疏水性药物良好的载体。自组装形成的载药纳米胶束可承载不同性质的药物，亲水外壳可逃避单核巨噬细胞的吞噬，延长药物在循环系统中的循环时间。同时药物与聚合物胶束结合的方法可选用非共价键包埋的物理方法，避免了接枝步骤，方便制备，而药物释放时无需通过化学键降解，释放速度较快，利于药物的迅速起效。

发明内容

本发明的目的之一在于制备一系列生物相容性好，对肿瘤细胞具有靶向性，低免疫原性，低细胞毒性和高抗癌疗效的双靶向纳米载体。

本发明的目的之二在于应用所述新型的纳米复合物载体包载抗肿瘤药物，减少抗肿瘤药物副作用，增加其靶向性，用提高抗肿瘤药物的肿瘤靶向治疗效果。

本发明目的可以通过以下技术方案实现：