[发明专利]一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途。使用本方法所制备的本品生物利用度高，合成方法简单，适合工业生产，本品可以制备肠道给药制剂和非肠道给药制剂，适于临床应用，本品临床主要用于抗真菌感染。

技术领域：

本发明涉及伏立康唑磷酸酯三水合物，其应用方法，含有它们的制剂和它们的生产方法。

技术背景：

伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药， 其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病， 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）， 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的， 可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效。由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基β-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂（如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。伏立康唑磷酸酯化是减少这些副反应发生的有效手段，中国专利提及了伏立康唑磷酸酯及其制备方法。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种伏立康唑磷酸酯的三水合物，此三水合物有更好的稳定性在药物制剂学方面有突出的优势。

本发明的另一目的提供了一种伏立康唑磷酸酯三水合物的制备方法及用途

本发明的伏立康唑磷酸酯三水合物的制备方法是通过如下步骤实施的：

1、将伏立康唑在有机溶剂中与三氯化磷反应，反应结束后无须处理；

2、将氧化剂慢慢加入或通入到反应步骤1中进行氧化反应；

3、反应结束后加入水进行水解反应；

4、用碱调节pH至析出伏立康唑磷酸酯

5、将伏立康唑磷酸酯用5%—50%的乙醇重结晶，得到伏立康唑磷酸酯三水合物。

本发明的另一目的在于提供一种含有伏立康唑磷酸酯三水合物的药物组合物,以及该组合物在制备抗真菌感染药物中的应用。

本发明所述的组合物中含有伏立康唑磷酸酯三水合物的重量含量为0.01～99%,其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有伏立康唑磷酸酯三水合物为25～1000mg,进一步优选50～300mg。

本发明的药物组合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性，特别是该化合物在治疗或预防真菌感染方面有用。

本发明提供的药物组合物是伏立康唑磷酸酯三水合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。