[发明专利]丁酸氯维地平注射剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及丁酸氯维地平注射剂。

背景技术

在心脏、脑部、眼部手术及显微手术中，对于病人血压的控制是非常重要的。在这些情况下，需要快速、精确、安全地将血压降低到预定水平并维持一定时间，手术结束后，再将血压迅速恢复至正常水平。

丁酸氯维地平，化学名称是4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)，是新一代短效二氢吡啶类的血管选择性钙离子拮抗剂，已显示其可降低平均动脉血压，而对静脉容量血管几乎无作用。临床上常用于外科手术中或手术后的血压控制，也可用于治疗不宜口服或口服无效的高血压。

丁酸氯维地平易被血液和组织中的酯酶所代谢，水解成没有活性的代谢产物，因此体内活性极短。并且丁酸氯维地平水溶性差，并具有中度脂溶性的特点。基于以上特点，常将丁酸氯维地平制成注射乳剂，通过注射方式给药。

目前，国内外有许多丁酸氯维地平乳剂研制专利报道。例如，阿斯特拉公司发明的注射乳剂（已上市，专利CN1072934），其制备方法是以大豆油为油相、卵磷脂为乳化剂，将丁酸氯维地平溶于油相中，再与乳化剂、甘油混合，经高速剪切后得初乳，然后经高压均质机均质化制得乳剂。该配方和方法制得的乳剂存在的稳定性、安全性方面的问题：脂肪乳属于亚微乳，属于热力学不稳定体系，其在长期储存过程当中，乳滴易聚集合并，粒径长大，甚至出现局部破乳飘油等状况。制剂中含有较高比例（≥20％，w/v）的油相，将增加机体的脂质过氧化，从而造成组织、脏器的损伤。

其它专利报道主要是对上述专利产品的处方和工艺进行的改进。

发明内容

本发明提供的丁酸氯维地平注射剂，能够得到稳定性好的丁酸氯维地注射剂。

本发明的技术方案是这样实现的：

丁酸氯维地平注射剂，包括丁酸氯维地平、油相、磷脂和有机溶剂，各组分重量百分比如下：

丁酸氯维地平0.01-10%，

油相0.1-10%，

磷脂5-50%，

有机溶剂40-90%；

所述油相至少包括以下一种：大豆油、玉米油、蓖麻油、橄榄油、椰子油、花生油、鱼油、棉籽油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、芝麻油、红花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯；

所述磷脂至少包括以下一种：天然磷脂、合成磷脂；

所述有机溶剂至少包括以下一种：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。

进一步地，各组分重量百分比为：

丁酸氯维地平0.1-5%，

油相1-8%，

磷脂20-45%，

有机溶剂45-75%。

进一步地，所述天然磷脂包括以下一种或多种：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；

所述合成磷脂包括以下一种或多种：氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕榈酰卵磷脂，以及它们的聚乙二醇化衍生物。

进一步地，所述聚乙二醇选自分子量范围为200-2000的聚乙二醇。

进一步地，所述油相为饱和辛酸甘油三酯，和/或饱和癸酸甘油三酯。

进一步地，还包括以下一种或多种：稳定剂、pH值调节剂、抗氧剂和助乳化剂。

进一步地，所述稳定剂包括以下一种或多种：胆固醇、聚乙二醇类及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水杨酸钠、磷脂酸、油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明胶及其衍生物、海藻酸及其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精。

进一步地，所述pH值调节剂包括以下一种或多种：马来酸、盐酸、酒石酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。

进一步地，所述抗氧化剂包括以下一种或多种：α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚或没食子酸丙酯。

进一步地，所述助乳化剂为醇，和/或聚甘油酯。