[发明专利]一种注射用水溶性维生素冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用水溶性维生素冻干制剂及其制备方法。 

背景技术

维生素是维持人类机体正常代谢功能所必须的微量营养物质，主要作用于机体的能量转移和代谢调节，它作为体内数十种辅酶的组成成分，对于催化碳水化合物、脂类及蛋白质代谢的酶类至关重要，对于药物代谢、自由基的捕获、防止细胞损伤及细胞膜的过氧化反应也是必需的。由于人体内不能合成或合成量很少，必须定量定时从食物中获取。而仿制注射用水溶性维生素在临床上主要用于水溶性维生素缺乏的预防和治疗。注射用冻干粉针稳定性好，保存期长，较注射液更便于贮存和运输。 

注射用水溶性维生素由于成分较多，长时间放置，部分成分容易氧化，产生不溶性可见异物和杂质，影响药品质量，降低疗效。冻干剂在大输液等水溶液中也不稳定，影响产品质量和疗效。 

由于常规注射用水溶性维生素不太稳定，因而需遮光，密封，在低温下保存，以保证产品质量，而且随保藏时间延长，常规注射用水溶性维生素内杂质会增加，从而明显影响了产品质量，降低了药品的安全性和可靠性。 

现有技术公开了多种注射用水溶性维生素制剂，如专利号为200710019642.6，CN101007018A的发明申请、中国申请200810162698.1和中国申请200510057306.1等。上述现有技术中为了改善水溶性维生素的温度性通常都是通过优化制备方法，添加赋形剂等方式，而从未见有对水溶性维生素原料本身进行的相关研究，如何通过改善原料来提高制剂的稳定性一直是行内难以攻克的技术问题。中国专利ZL201010223328.1公开了一种全新制剂，该制剂中烟酰胺为烟酰胺水合物、泛酸钠为泛酸钠水合物。该申请通过特殊的制备方法得到全新的烟酰胺和泛酸钠化合物，以进一步改善整体制剂的稳定性。但实际应用过程中发现，上述水合物的制备工艺并不稳定，再现性不强，难以推广化应用。此外，在冻干过程中，上述水合物中的水分子容易发生丢失，丢失水 分子后的晶体质量不够稳定，会出现彻底失去结晶水后得到与其原料一致的烟酰胺和泛酸钠从而无法保证制剂的稳定性。因此，依然有待于提出新的技术方案来解决注射用水溶性维生素的稳定性和疗效问题。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种注射用水溶性维生素组合物冻干制剂。为实现发明目的，本发明采用如下技术方案： 

一种注射用水溶性维生素冻干制剂，所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺2.8-3.4g；烟酰胺36-44g；盐酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸钠化合物14.8-18.1g；核黄素磷酸钠4.4-5.4g；维生素C钠102-124g；生物素54-66mg；叶酸0.36-0.44g；维生素B124.5-6.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4-0.6g；甘氨酸280-320g；乙二胺四乙酸二钠0.4-0.6g；注射用水2000-3000ml；其中，所述泛酸钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.02°、9.08°、9.92°、12.16°、12.63°、13.01°、14.93°、18.95°、20.20°、20.96°、22.81°、23.40°、24.16°、26.41°、29.39°、32.11°、33.93°、37.28°和40.72°处显示出特征衍射峰。 

进一步地，本发明优选所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺3.1g；烟酰胺化合物40g；盐酸吡哆辛（维生素B₆）4.9g；泛酸钠化合物16.5g；核黄素磷酸钠4.9g；维生素C钠113g；生物素60mg；叶酸0.4g；维生素B₁₂5.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.5g；甘氨酸300g；乙二胺四乙酸二钠0.5g；注射用水2500ml。 

本发明得到了一种全新的泛酸钠化合物，该化合物与现有技术公开的泛酸钠具有不同的结构，采用粉末X射线衍射测定法测定，具有不同的X射线粉末衍射图。可见本发明得到的是一种全新的泛酸钠化合物。该泛酸钠化合物本身及其制剂在稳定性试验等均表现出显著优于现有泛酸钠化合物的优势。由于泛酸钠化合物能够显著改善制剂的稳定性，这就能够保障患者的用药安全。经热重分析确定本发明所得泛酸钠化合物不带结晶水分子，为无水化合物。 

本发明所述泛酸钠化合物熔点为155-161℃。 

此外，为了获得一种成熟的，可重复实现并工业化推广应用的重结晶方法，发明人对此做了大量针对性试验，进一步优化了各操作步骤，使所述的制备方法能够稳定地实现，获得均一的高质量泛酸钠化合物。