[发明专利]一种注射用水溶性维生素冻干制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种注射用水溶性维生素冻干制剂，其特征在于：所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺2.8-3.4g；烟酰胺36-44g；盐酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸钠化合物14.8-18.1g；核黄素磷酸钠4.4-5.4g；维生素C钠102-124g；生物素54-66mg；叶酸0.36-0.44g；维生素B124.5-6.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4-0.6g；甘氨酸280-320g；乙二胺四乙酸二钠0.4-0.6g；注射用水2000-3000ml；其中，所述泛酸钠用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.02°、9.08°、9.92°、12.16°、12.63°、13.01°、14.93°、18.95°、20.20°、20.96°、22.81°、23.40°、24.16°、26.41°、29.39°、32.11°、33.93°、37.28°和40.72°处显示出特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺3.1g；烟酰胺化合物40g；盐酸吡哆辛4.9g；泛酸钠化合物16.5g；核黄素磷酸钠4.9g；维生素C钠113g；生物素60mg；叶酸0.4g；维生素B125.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.5g；甘氨酸300g；乙二胺四乙酸二钠0.5g；注射用水2500ml。

3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，所述泛酸钠化合物采用如下方法制备而成：

（1）取市售的泛酸钠粗品，加入相当于泛酸钠粗品重量30~45倍的水，45-55℃下搅拌溶解后，真空减压浓缩至原体积的1/4~1/6；

（2）向溶液中加入活性碳脱色，过滤；

（3）向滤液中搅拌匀速流加体积为所述溶液1/5~1/3的乙醇：乙醚混合溶液；流加的同时以1.5~2.5℃/min的速度将滤液降温至10~15℃；

（4）停止搅拌，在20~40min内使溶液降温至0~5℃，并置于超声场下静置养晶6~12小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥，得所述的泛酸钠化合物。

4.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述步骤1中，真空减压浓缩在60℃以下进行，真空度为0.06~0.08兆帕。

5.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述步骤2中，活性碳的用量为泛酸钠粗品重量的0.05~0.1倍。

6.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述步骤3中，所述乙醇：乙醚混合溶液中乙醇和乙醚的体积为1:5~1:12，搅拌速度为6~12rmp。

7.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于，所述步骤4中超声频率为0.1-0.3KW。

8.权利要求1-7任一项所述冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将50-70%处方量的38-42℃的注射用水加入浓配罐，充入氮气；

（2）分别加入处方量的甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠溶解并充入氮气；

（3）依次用适量注射用水将核黄素磷酸钠、烟酰胺、硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、叶酸、维生素C钠、生物素、维生素B₁₂溶解后加入浓配罐搅拌均匀，所述的适量以满足溶解的程度为准；

（4）用pH调节剂将pH值调至5.6-6.1，补充注射用水至全量；

（5）向浓配罐中加入重量相当于总体积0.08-0.12%的湿润活性炭；控制药液温度不超过30℃，搅拌吸附20-40min，经0.45μm微孔滤膜过滤至稀配罐；

（6）稀配罐充入氮气，对中间体进行检测；

（7）中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待灌封；

（8）罐装，半加塞，冷冻干燥；

（9）轧盖、灯检，包装即得。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥为：

（1）将板温设置在-45℃以下；

（2）加热板层，在45-75分钟内缓慢升温至-20℃，再在45-75分钟内降至-45；

（3）在2-3小时内将温度升至0℃；在4-6小时内继续升温至25℃；

（4）在1-2小时内继续升温至40℃，保温4-7小时，即得。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

（1）将60%处方量的40℃的注射用水加入浓配罐，充入氮气；

（2）分别加入处方量的甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠溶解并充入氮气；

（3）依次用适量注射用水将核黄素磷酸钠、烟酰胺、硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、叶酸、维生素C钠、生物素、维生素B₁₂溶解后加入浓配罐搅拌均匀，所述的适量以满足溶解的程度为准；

（4）用pH调节剂将pH值调至5.8，补充注射用水至全量；

（5）向浓配罐中加入重量相当于总体积0.1%的湿润活性炭；控制药液温度不超过30℃，搅拌吸附30min，经0.45μm微孔滤膜过滤至稀配罐；

（6）稀配罐充入氮气，对中间体进行检测；

（7）中间体检测合格后，经双级0.22μm微孔滤膜精滤至灌封间待灌封；

（8）罐装，半加塞，冷冻干燥；

（9）轧盖、灯检，包装即得。

其中，步骤8所述的冷冻干燥为：

1.将板温设置在-45℃以下；

2.加热板层，在1小时内缓慢升温至-20℃，再1小时内匀速降至-45；

3.在2.5小时内将温度匀速升至0℃；在5小时内继续匀速升温至25℃；

4.在1.5小时内继续升温至40℃，保温5小时，即得。