[发明专利]糊状骨水泥

说明书

本发明涉及试剂盒、该试剂盒用于制造用于机械固定关节内假体、用于覆盖颅骨缺损、用于填充骨腔、用于股骨移植术（femuroplasty）、用于椎体成形术、用于椎体后凸成形术、用于制造隔离物（spacers）或用于制造局部抗生素疗法的载体材料的糊剂的用途、引发剂体系、可聚合组合物和成形体。

传统聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥（PMMA骨水泥）为人所知已有数十年并基于Sir Charnley的开创性工作（Charnley, J.: Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft of the femur；J. Bone Joint Surg. 42 (1960) 28-30)。PMMA骨水泥的基本结构自那时起保持不变。PMMA骨水泥由液体单体组分和粉末组分构成。单体组分通常含有(i) 单体甲基丙烯酸甲酯，和(ii) 溶解在其中的活化剂（例如N,N-二甲基-对-甲苯胺)。粉末组分包含(i) 基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体，如苯乙烯、甲基丙烯酸酯或类似单体的通过聚合，优选悬浮聚合制成的一种或多种聚合物，(ii) 射线不透剂（radio-opaquer），和(iii) 引发剂（例如过氧化二苯甲酰）。混合粉末组分和单体组分，粉末组分的聚合物在甲基丙烯酸甲酯中溶胀，以生成可塑性成形的料团（dough）。同时，活化剂N,N-二甲基-对-甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应，后者在该过程中分解并形成自由基。由此形成的自由基引发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在推进甲基丙烯酸甲酯的聚合后，水泥料团的粘度提高直至水泥料团凝固并由此固化。

之前的PMMA骨水泥用于医疗用途时的基本缺点在于，使用者需要在临施加水泥前在混合系统或坩埚中混合液体单体组分和粉末组分。在该过程中容易发生混合失误并不利地影响水泥的品质。此外，必须快速混合组分。就此而言，重要的是混合所有水泥粉和单体组分而不形成团块并防止在混合过程中引入气泡。与手动混合不同，真空混合系统的使用在很大程度上防止在水泥料团中形成气泡。在专利说明书US 4,015,945、EP-A-0 674 888,和JP 2003-181270中公开了混合系统的实例。但是，真空混合系统需要附加的真空泵并因此相对昂贵。此外，根据所涉水泥的类型，在混合单体组分和粉末组分后需要一定的等待时间直至水泥料团不粘手并可施用。由于在混合传统PMMA骨水泥时会发生大量失误，为此需要受过适当培训的人员。相应的培训与大量花费联系在一起。此外，液体单体组分和粉末组分的混合与使用者暴露在粉状水泥释放出的单体蒸气和颗粒中相关联。

在未审德国专利申请DE-A-10 2007 052 116、DE-A-10 2007 050 762和DE-A-10 2007 050 763中已经描述了糊状聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥以替代传统的粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。所述骨水泥以储存稳定的预混糊剂形式提供给使用者。所述糊剂各自含有一种用于自由基聚合的甲基丙烯酸酯单体、一种可溶于所述甲基丙烯酸酯聚合物的聚合物和一种不溶于所述甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物（由于两种糊剂都含有不溶性微粒聚合物，这种类型的体系被称作“对称”）。此外，所述糊剂之一含有自由基聚合引发剂，而另一糊剂包含聚合活化剂。由于所选组成，由所述糊剂制成的骨水泥具有足够高的粘度和内聚以承受出血压力直至其完全固化。在混合这两种糊剂时，聚合引发剂与加速剂反应形成引发甲基丙烯酸酯单体的自由基聚合的自由基。

与由粉末组分和单体液体构成的传统PMMA骨水泥一起使用的过氧化二苯甲酰和N,N-二甲基-对-甲苯胺的引发剂体系已大致证实其价值（K.-D. Kühn: Knochenzemente für die Endoprothetik: ein aktueller Vergleich der physikalischen und chemischen Eigenschaften handelsüblicher PMMA-Zemente. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York, 2001）。就此而言，过氧化二苯甲酰作为固体存在于水泥粉中，N,N-二甲基-对-甲苯胺溶解在单体组分中。

但是，我们对使用过氧化二苯甲酰/N,N-二甲基-对-甲苯胺引发剂体系的水泥浆的实验表明，含有N,N-二甲基-对-甲苯胺的糊剂具有显著的自发聚合趋势。此外，在传统粉末/液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥中已证实其价值的加速剂N,N-二甲基-对-甲苯胺由于其毒理学性质而成为一些批评的对象。