[发明专利]一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。

背景技术

DLK(Dual Leucine zipper Kinase)是双亮氨酸拉链激酶，又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是Holzman等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的，含有1个催化结构域，2个亮氨酸拉链基序及N端与C端Gly/Pro-rich的结构域，可以在Ser、Thr处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DLK抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。

本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。

发明内容

本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。

本发明的技术方案如下：

一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：

其中R₁选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R₂选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。

本发明具体制备了下述5个化合物：

化合物(A)；

化合物(B)；

化合物(C)；

本发明所述化合物的合成路线如下：

其中R1选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R₂选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基；R3选自氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基；R4选自乙炔基，乙烯基，乙基。

本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。

本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。

本发明人研究发现：此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。

附图说明

图1：化合物(A)的核磁图谱。

图2：化合物(B)的核磁图谱。

图3：化合物(C)的核磁图谱。

具体实施方式

制备实施例

制备实施例1(化合物A即化合物A9的制备)

化合物A1在二碳酸二叔丁酯催化下生成A2，在草酰氯和二异丙基乙胺催化下，超低温条件下，二甲基亚砜和二氯甲烷的混合液中反应生成A3，而后在a1和a2的催化下在盐酸的乙醇溶液中回流生成A4，A4在氢氧化钠的乙醇水溶液中常温生成A5，在硼氢化钠的乙醇溶液中常温回流生成A6，在二氯甲烷中，a3、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺催化下生成A7，在三氟乙酸的二氯甲烷中生成A8，在a4催化下，二氯甲烷中生成A9。

制备实施例2(化合物B即化合物B9的制备)