[发明专利]咪唑[4,5-c]吡啶-7-甲酰胺衍生物、其制法及医药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类咪唑[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺衍生物，其制备方法及作为肿瘤治疗剂的医药用途，以及包含这类化合物的药物组合物。

背景技术

癌症的主要治疗手段分为三类，手术治疗、放射治疗和化学治疗。其中，手术治疗和放射治疗同为局部疗法。早期无转移的癌症在手术后常可达到根治的目的，但中晚期癌症，癌细胞已在体内扩散，此时术后易复发。放射疗法主要应用在难以进行手术治疗的局部癌症。放射治疗的缺点是采用的放射线在杀死癌细胞的同时，也杀死了正常细胞，易诱发感染和其它并发症，甚至导致肿瘤复发。化学疗法不仅可以杀死局部的癌细胞，且能杀伤全身的转移病灶，是中晚期癌症的主要治疗手段。但现有的化学治疗剂在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞也产生毒性。放疗和很多抗肿瘤药物都是通过损伤DNA来达到杀灭肿瘤细胞的目的，但肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复，从而导致其对药物和放疗产生抗性，在肿瘤细胞中确实也检测到DNA修复酶的过度表达。因此阻断DNA修复通路是肿瘤治疗的一个重要途径。

发明内容

本发明的目的在于寻找作用强、毒性低、耐受性好、结构新颖的抗肿瘤候选化合物。这些化合物通过与其它细胞毒类抗肿瘤药物联合应用，从而提高现有抗肿瘤药物的治疗效果，并减少现有抗肿瘤药物的剂量，降低毒性。

本发明公开了通式I的2-取代咪唑[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：n=1或2；

R代表氢、C₁～C₆的链状烷基、C₅-C₇的环烷基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲基或苯乙基；R还代表C₁～C₆的烷酰基、C₃～C₇的脂环烃基甲酰基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲酰基。

R优选氢、C₁～C₆的链状烷基或C₅-C₆的环烷基。

式I的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

本发明的部分化合物可用下列方法制备：

由化合物a制备b，是将化合物a溶于溶剂中在还原剂的作用下还原得到。还原剂选自氢气/钯碳、甲酸铵/钯碳、甲酸/钯碳、氢气/雷尼镍，优选氢气/钯碳；反应溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇。

由化合物b制备c，是将化合物c在缚酸剂作用下与酰氯缩合得到。酰氯选自2-脯氨酸甲酰氯、2-哌啶甲酰氯、3-哌啶甲酰氯或4-哌啶甲酰氯，缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选吡啶。

由化合物c制备d，是在脱水剂的作用下合环得到。脱水剂选自对甲苯磺酸，冰醋酸，优选冰醋酸。

由化合物d制备e，是将化合物d脱苄氧羰基得到。脱苄氧羰基的条件选自氢气/钯碳、甲酸铵/钯碳、甲酸/钯碳、氢气/雷尼镍，优选氢气/Pd-C。反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇。

由化合物e通过还原氨化制备化合物I，是将化合物e与相应的醛或酮进行还原氨化反应得到。醛或酮选自甲醛、丙醛、苯甲醛或丙酮、环戊酮、环己酮，还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾，优选氰基硼氢化钠。溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醇，优选甲醇。

由化合物e通过酰化制备化合物I，是将化合物e与相应的酰氯在缚酸剂作用下进行酰胺化反应得到。酰氯选自C₁～C₆的烷酰基、C₃～C₇的脂环烃基甲酰基或苯甲酰基，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选三乙胺。溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醇、或甲醇与上述其它溶剂的混合溶剂，优选甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。

本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括药物有效剂量的本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。