[发明专利]一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂及其制备工艺和用途。

背景技术

缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。该品不作用于血管紧张素转换酶（ACE）、肾素和其它受体，不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道；该品对血管紧张素转化酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。

缬沙坦降低升高的血压，同时不影响心律。对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上，治疗2-4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

缬沙坦结构如下：

氨氯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂。抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。对于心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动脉壁累积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。

苯磺酸氨氯地平结构如下：

目前，临床上使用的含有缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药，最主要的剂型是片剂和胶囊。

AU2006202999公开了通过干法造粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸馍等混合。通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，再外加物料，混合后压片。同时该专利也公开了采用流化床造粒的方法制备颗粒装胶囊。

US6858228，US6485745公开了缬沙坦片剂的制备方法，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，部分硬脂酸镁混合。采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。

WO2005082329公开了缬沙坦氢氯噻嗪固体制剂的制备方法。其中缬沙坦部分的制备方法为：将缬沙坦，交联聚维酮，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合。采用滚压法干法造粒，把颗粒与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平。

EP1410797,WO97/49394公开了缬沙坦固体制剂的制备方法，也是采用干法造粒工艺。

W02007/022113公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型或其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦，氨氯地平，交联聚维酮，微晶纤维素，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合，采用滚压法干法造粒，把颗粒与硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

我们通过实验发现，通过上述方法制备的制剂，均存在质量不稳定，保质期短，溶出度不高等问题。另外，我们还发现，且由于氨氯地平、缬沙坦固体制剂粉体的流动性不佳而不适合采用直接压片法进行生产，把物料直接混合后进行胶囊填充时，物料流动性也不佳，会导致胶囊的装量差异明显不合格等问题，不适合工业化生产。

目前，由于氨氯地平在临床上使用规格较小，一般为2.5mg，5mg，10mg三个规格，如果以固态原料加入，则不易混匀。同时缬沙坦在临床是所用规格较大，一般为80mg，160mg，320mg，但是该原料密度较小，习惯上将其与其他物料干法制粒，以增大其密度，之后再进行压片或胶囊填充操作，但是干法造粒容易造成粉尘飞扬，飞扬的粉尘对于操作人员是一种潜在的威胁，使其罹患职业病的概率大大增加，对于操作人员来说增加了操作难度，降低了生产安全性。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定性好、溶出度高的复方缬沙坦氨氯地平固体制剂。

本发明所述的固体制剂，包括以下成分：

其中，所用填充剂选自：微晶纤维素，玉米淀粉，甘露醇、乳糖和其它类似的填充剂；

其中，所用崩解剂选自：交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠，羟乙基淀粉钠，低取代羟丙纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物；

其中，所用助流剂选自：微粉硅胶，滑石粉；

其中，所用润滑剂选自：硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酰富马酸钠，氢化蓖麻油；