[发明专利]作为抗肿瘤剂的异磷酰胺氮芥及其类似物的盐

权利要求书

1.下式的化合物：

其中A⁺表示选自季铵、碱性氨基酸的共轭酸、脂族铵、杂环铵、芳族铵、取代和未被取代的吡啶胍和脒的铵种类；且

X和Y独立地表示离去基团。

2.权利要求1的化合物，其中A⁺表示无环脂族铵，例如三(羟甲基)甲胺。

3.权利要求1的化合物，其中A⁺表示BH⁺，且B为选自碱性氨基酸、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂双环壬烷、二氮杂双环十一碳烯、N-甲基-N-乙基胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、一-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、三(羟甲基)甲胺、N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺的胺。

4.权利要求3的化合物，其中该化合物具有下式：

并且G表示第二种铵或胺种类。

5.前述任一项权利要求的化合物，其中X和Y独立地选自卤素，例如氯、和磺酸根。

6.药物组合物，包含前述任一项权利要求的化合物和药学上可接受的载体。

7.权利要求6的药物组合物，包含a)为对人类受试者给药而配制的溶液，任选地，所述溶液包含约0.1mg/mL-约250mg/mL的所述化合物，例如约20mg/mL-约100mg/mL的所述化合物，或者，该组合物在每剂量单位中包含约200mg-约1500mg的所述化合物。

8.前述任一项权利要求的化合物或组合物，用于治疗患有过度增殖性疾病的受试者，所述过度增殖性疾病例如为乳腺癌、膀胱癌、骨癌、子宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统癌、食管癌、胆囊癌、胃肠癌、头颈部癌、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、喉癌、白血病、肺癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、视网膜母细胞瘤、胃癌、睾丸癌、维尔姆斯瘤、腺癌、肉瘤、淋巴瘤、皮肤肿瘤、转移性肿瘤、非小细胞肺癌肿瘤、或小细胞肺癌肿瘤；任选地，其中所述化合物对受试者的给予量为约10mg/m²/天-约700mg/m²/天，例如，100mg/m²/天-约500mg/m²/天。

9.权利要求1-7任一项的化合物或组合物，用于与第二种化合物联合治疗过度增殖性疾病，所述第二种化合物例如选自以下的化合物：微管结合剂、DNA嵌入剂或交联剂、DNA合成抑制剂、DNA和/或RNA转录抑制剂、酶抑制剂、基因调节剂、酶、抗体和血管生成抑制剂;例如为：紫杉醇,多西他赛,柔红霉素,顺铂,卡铂,奥沙利铂,秋水仙碱,多拉司他汀15,诺考达唑、鬼臼毒素、根霉素、长春碱、长春地辛、长春瑞滨(诺维本)、埃坡霉素、丝裂霉素、博来霉素、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法仑、米托蒽醌、5-氟-5'脱氧尿苷、喜树碱、托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、格尔德霉素、甲氨蝶呤、多柔比星、放线菌素D、米非司酮、雷洛昔芬、5-氮杂胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、zebularine、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、芹菜素、雷帕霉素、血管他丁K1-3、L-天冬酰胺酶、十字孢碱、染料木黄酮、烟曲霉素、内皮他丁、沙利度胺或其类似物。

10.权利要求8或9的化合物或组合物，其中所述过度增殖性疾病包含黑素瘤、肉瘤或它们两者。

11.用于生产包含权利要求1-5任一项的化合物的冷冻干燥物的方法，包括使下式的化合物

在有水存在下接触至少一当量的胺碱，所述胺碱选自碱性氨基酸、脂族胺类、杂环胺类、芳族胺类、取代和未被取代的吡啶类、胍类和脒类;并且

冷冻干燥所得混合物，由此形成所述冷冻干燥物。

12.权利要求11的方法，其中使所述化合物接触包括使所述化合物接触至少两当量的所述胺碱，例如，三(羟甲基)甲胺。

13.由权利要求11所述方法生产的冷冻干燥物，任选地，其中所述化合物比异磷酰胺氮芥的冷冻干燥制品更稳定。

14.权利要求1-5任一项的化合物，其中该化合物为抗过度增殖化合物，该化合物在小鼠中具有的静脉内LD₁₀大于异磷酰胺氮芥的静脉内LD₁₀，例如，该化合物在小鼠中具有约184-约265mg/kg的静脉内LD₅₀；或者，该化合物在小鼠中具有的静脉内LD₁₀大于异磷酰胺氮芥的静脉内LD₁₀，例如，该化合物在小鼠中具有约65-约172mg/kg的静脉内LD₁₀；或者，该化合物在大鼠中具有约400-约570mg/kg的静脉内LD₅₀；任选地，其中该化合物对CPA-抗性肿瘤生长比CPA、Ifos或它们两者更有效。