[发明专利]一种依折麦布中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依折麦布关键中间体化合物的制备方法技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。

通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。

目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中依折麦布作为选择性抑制胆固醇吸收的新型调节血脂药物，表现出良好的效果。

合成依折麦布的方法有很多，但是难点在于分子中手性S-羟基的构建。目前使用最广泛的方法就是先构建潜手性中间体芳酮（CN1131416，WO2006137080WO2007119106，WO2007120824，WO2009067960等）或芳酮衍生物（WO0034240，WO2005049592，WO200506120等），通过不对称氢化还原构建s-羟基。

现存不对称氢化的方法及不足：1.用含有过渡金属Ru等的均相催化剂，存在的问题是催化剂回收困难，造成成本增加，并且会导致重金属污染（EP1953140，WO2007144780，WO2007/120824等等）。2.用(-)-二异松蒎基氯硼烷（WO2005049592，WO2005066120）或R-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(WO2008/032338,WO2009067960等)为手性催化剂，虽然还原的de值非常理想，但是伴随着催化剂不稳定，价格昂贵，反应条件苛刻，反应操作繁琐等不足。

依折麦布的原研公司先灵公司CN94193466.7公开了一条制备依折麦布的路线，如下，

联萘酚/钛酸酯体系是近年来不对称格氏反应领域出现的新方法，以联萘酚和钛酸酯络合体系不对称催化格氏反应，经济高效生成高手性选择性的醇类化合物，且联萘酚可以通过碱化水洗，酸化过滤的方法回收，简便易行。

发明内容

本发明的目的就在于解决上述现有技术问题，提供一种与现有技术完全不同的依折麦布重要中间体化合物1的制备方法。本发明的制备方法操作简单，消耗少，节约成本，且后处理简便易行，可以制备出高de值产品，适用于工业化生产。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

下式化合物1的制备方法，该方法是：将手性催化剂、钛酸酯和对氟苯基卤化镁一起制成三元络合体系，然后与下式的化合物a反应即可得到目标化合物1：

R为氢原子、苄基、单取代或多取代的芳基甲基、取代的硅烷基或四氢-2H-吡喃基。优选苄基。其中，芳基甲基优选苄基或三苯甲基；单取代或多取代芳基甲基中所述的取代基为卤素、硝基、含C1-C6的烷基取代基、含C1-C6的烷氧基取代基或含C6-C10的芳基取代基，优选氯原子、氟原子、硝基、甲氧基或苯基；取代的硅烷基中所述的取代基为含C1-C6的烷基取代基或含c6-c10的芳基取代基；X为卤素，优选溴。

上述化合物1的制备方法，手性催化剂可选自如下R-(+)-1，1′-联-2-萘酚、式2、3、4、5、6所示二醇类手性化合物，其中，R₁-R₁₂为氢或C1-C6的烷基取代基，优选氢原子；R₁₃为苯基或C6-C10的取代苯基；R₁₄为苯基或C6-C10的取代基苯基，优选苯基；最优选R-(+)-1，1′-联-2-萘酚。钛酸酯优选钛酸四异丙酯。