[发明专利]2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及2-芳基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途。

背景技术

近年来，随着全球范围内严重自然灾害、重大传染病流行、军事冲突等突发事件不断发生，创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，简称为PTSD)已成为危害人类健康的重大疾病。

PTSD是指个体在遭遇异乎寻常的威胁或灾难后延迟出现并长期持续的精神障碍，临床表现主要包括病理性重现、持续性警觉性增高和回避。PTSD的诊断标准、发病机制、动物模型等方面与抑郁症、焦虑症等是不同的。临床上PTSD的诊断标准可以参考Barlow,D.H.,&Durand,V.M.(2006)著，杨霞翻译，异常心理学（第四版），中国轻工业出版社（例如第167页）。

目前治疗PTSD一线用药是以5-HT重摄取抑制剂（SSRIs）为代表的抗抑郁剂，美国FDA批准用于治疗PTSD的药物只有SSRIs类的舍曲林和帕罗西汀，遗憾的是，这些药物存在有效率不高、起效延迟（2-4周以上）和不良反应严重等问题，限制了其临床应用，且目前国内还没有抗PTSD的药物上市。

18KD转位蛋白（Translocator Protein,TSPO）在脑内主要位于胶质细胞线粒体外膜上，通过介导神经类固醇合成调控GABA能神经传导，并可抑制海马-下丘脑-垂体-肾上腺（HHPA）轴功能，调节情绪及应激反应。目前尚未系统地发现TSPO与PTSD之间有明确的关 系；也没有文献报导TSPO配体抗PTSD的作用。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，发现TSPO配体（例如YL-IPA08，其名称和结构式请参见表1中的化合物8）具有显著的抗PTSD作用。揭示了TSPO配体（例如TSPO激动剂或TSPO激活剂）在制备防治PTSD药物的重要价值。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及TSPO配体在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗PTSD的药物中的用途。具体地，所述TSPO配体是下面的式I或式II所示的化合物。

本发明的另一方面涉及式I所示的化合物或其可药用盐在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗PTSD的药物中的用途，

其中：

R¹选自乙基、丙基、丁基、和甲氧乙基；

R²选自苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-吗啉基乙基、和3-吗啉丙基；

R³、R⁴分别独立地选自H、卤素、烷烃基、取代烃基、烯烃基、取代烯烃基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、C₁-C₆烷氧基、C₅-C₁₀芳氧基、取代芳氧基、C₁-C₆烷胺基、C₅-C₁₀芳胺基、取代芳胺基、二-(C₁-C₆烷基)胺基、二-(C₅-C₁₀芳基)胺基、二-(取代芳基) 胺基、C_1-10烃酰氧基、C_6-10芳酰氧基、C_1-10烃酰胺基、C_6-10芳酰胺基、羧基、C_1-10烃氧甲酰基、C_6-10芳氧甲酰基、氨甲酰基、C_1-10烃胺甲酰基、或C_6-10芳胺甲酰基；其中，所述杂芳环为含有1-3个选自N、O或S的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团中的所述取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、一或二或三卤代的C_1-6烷基、氨基、C_1-6烷胺基、C_1-10烃酰氧基、C_1-10烃酰胺基、C_6-10芳酰氧基、和C_6-10芳酰胺基。