[发明专利]一种手术用防粘连膜的制备方法

说明书

技术领域    

本发明涉及手术用防粘连膜技术领域，特别涉及一种手术用防粘连膜的制备方法。

背景技术   

外科手术中，在缝合伤口之前，医生一般会将一层生物膜放在动过手术的组织与器官之间，可以防止组织与器官发生粘连。该膜可生物降解，在病人体内存留7~10天，然后开始分解，最终会被完全吸收消失。

透明质酸（Hyaluronic Acid，简称HA，又称玻璃酸）是广泛存在于人和动物体内的一种天然物质，由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖组成双糖单位聚合而成的一种高分子黏多糖，无种属差异性，具有良好的生物相容性。目前以HA为主要材料的防粘连产品大多数是天然HA，以溶液或凝胶制剂为主，这些产品降解吸收迅速（1～2 d），机械强度差，易溶于水，在临床应用于防粘连时可能会随病人体位改变而流动，难以在局部形成较高的浓度。因此，在伤口愈合所需时间内，无法发挥生物屏障的作用，限制了它的应用。采用其他原料制备的防粘连产品亦各具利弊：聚乳酸防粘连膜强度较低，柔韧性较差，使用时常需要裁剪和缝针固定，对较深病灶使用不方便；壳聚糖膜与机体黏附性差，活性的保持时间较短，植入前期易出现轻度炎症反应和异物反应，降解速度不易控制；胶原蛋白止血效果明显，但防粘连效果差，且可能引起严重的致敏反应；纤维素是外源物质，成膜性好、具有局部促愈合和止血功效，但人体内并无降解纤维素的酶，其只能通过体液被排出体外。

将HA进行适当程度的交联制成防粘连膜，能够使其分子结构更加稳定，水溶性相对减弱，粘弹性和力学强度增强，不改变生物相容性，可生物降解，安全，无免疫原性，对酸、碱、热、自由基和透明质酸酶的降解作用有更强的抵抗力，其中，利用不同官能团实现的多重交联实现了透明质酸的高度交联，改进了其生物稳定性。与未交联的HA膜相比，在体内的存留时间明显延长，粘连预防作用明显提高。同时，可以通过控制交联的程度，调控交联HA膜在体内存留的时间，满足多种手术的要求。

公开号为CN102380121A的发明申请，公开了降解可控的医用防粘连膜材料的制备方法：采用混合膜液—微波—成膜—交联—除碱的工艺，即透明质酸、魔芋葡甘聚糖干粉、乳酸和去离子水混合搅拌均匀后微波加热，200目筛过滤除杂，脱泡。流延成型并烘干成膜，然后将成型的膜浸泡在氨水与无水乙醇的混合溶液中交联3~8天，在浓度75%~99.7%乙醇中漂洗3次，经自然风干成膜。该技术所用材料简单，步骤较为繁琐，尤其交联时间较长，不利于工业化生产。

公开号为CN1200951C的发明专利中提到多重交联HA技术，利用两种或多种选自羟基、羧基和氨基的官能团与透明质酸交联，采用戊二醛、碳化二亚胺、丁二醇二缩水甘油基醚等为交联剂，专利中提到的制膜方法为：1% HA室温下流延4天得到HA膜，随后将膜悬浮于CHCl₃溶液/酸性或碱性溶液/1,2,7,8-二环氧基辛烷或戊二醛交联剂的混合物中室温交联24 h，再加入一定交联剂室温放置24 h完成二次交联；或是通过将0.1 g HA溶于0.25 N NaOH溶液或0.25 N HCl溶液以获得10%或2.5%的HA溶液，加入交联剂，第一次交联反应室温下48 h或72 h，第二次交联反应室温下24 h，纯化后37℃干燥成膜。该技术交联时间较长，而且制备的膜剂仅采用了HA，虽然采用了多重交联的方法，但由于HA本身特性，往往会在伤口未愈合之前而降解掉，无法完全起到防粘连的效果，也无止血作用。

公开号为CN1970094A公开了透明质酸-几丁聚糖生物膜的制备方法，以透明质酸、羧甲基壳聚糖、聚乙烯醇、丁二醇双缩水甘油醚等为原料制备生物膜。丁二醇双缩水甘油醚为交联剂。固形物与丁二醇双缩水甘油醚的摩尔质量比为40:1。该发明中生物膜的主要成分之一几丁聚糖为动物源性物质，有免疫原性，可能会引起严重的致敏反应；另一主要原料聚乙烯醇为有机化合物，对眼睛和皮肤有刺激作用。

发明内容   

为了解决以上防粘连膜交联技术中存在的制备时间长，得到的交联膜防粘连效果差，降解速度或快或慢，无法满足临床要求的问题，本发明提供了一种交联时间短，防粘连效果好，降解速率适中，具有较合适的吸水率和断裂力的手术用防粘连膜的制备方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种手术用防粘连膜的制备方法，包括以下步骤：

（1）将透明质酸钠与羟乙基纤维素或羟丙基纤维素或羧甲基纤维素溶于去离子水中，采用0.25 N NaOH调节pH值10~12，得碱性溶液；