[发明专利]2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法。

背景技术

2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸（I）是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗痛风病人的高尿酸血症，其片剂目前已在欧洲、美国等多个国家获准上市，其化学结构如下：

WO99/65885报道，式（I）具有多晶现象，多达6种，粉末X-射线衍射图用反射角2θ来表示时，在约6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具体特征峰物质（A晶）；同样，在约6.67°、8.08°、9.74°、11.50°、12.22°、13.56°、15.76°、16.20°、17.32°、19.38°、21.14°、21.56°、23.16°、24.78°、25.14°、25.72°、26.12°、26.58°、27.68°及29.36°处具有特征峰物质（B晶）；同样，在约6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.87°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°、38.04°处具有特征峰物质（C晶）；同样，在约8.32°、9.68°、12.92°、16.06°、17.34°、19.38°、21.56°、24.06°、26.00°、30.06°、33.60°及40.34°处具有特征峰物质（D晶）；同样，在约6.86°、8.36°、9.60°、11.76°、13.74°、14.60°、15.94°、16.74°、17.56°、20.00°、21.26°、23.72°、24.78°、25.14°、25.74°、26.06°、26.64°、27.92°、28.60°、29.66°及29.98°除具有特征峰物质（G晶）；及非晶形（有时称为“E晶”）。对于该6种晶型，WO99/65885认为A晶、C晶、G晶有利于长期保持晶型，其中，考虑到工业上的优势，优选A晶。

WO03/082279则给出了上述观点的支持性实验数据，以说明A晶的稳定性以及制成片剂后晶型稳定性好、溶出曲线均一的优良特性。

为了获得工业上最具优势的A晶，WO99/65885根据相图，使含2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(I)的甲醇-水溶液在相图的I区所示条件下进行结晶，为达到I区的条件，必须控制好甲醇-水的比例，同时也要控制好析晶温度，但由于该方法操作复杂，且可重复性差，因而难以实现规模化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于一种新的式（I）所示的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法，所述A晶是在乙酸乙酯单一溶剂中析出，其制备方法主要包括，将2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在乙酸乙酯中加热溶解，然后冷却，乙酸乙酯蒸发使析晶，即得到所述晶型。本发明最大的优点在于仅使用乙酸乙酯，即可得到目标A晶。

具体地，所述的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法，包括如下步骤：

(1)将2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸加热溶解于乙酸乙酯中；

(2)冷却上述乙酸乙酯混合液；

(3)蒸发上述冷却过的乙酸乙酯混合液；

(4)再降温以使溶液析晶。

为了只得到本发明所需要的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶，优选采用以下结晶条件：

溶剂：使用单一溶剂乙酸乙酯。2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在加热条件下仅溶解于乙酸乙酯一种溶剂中，溶解温度为50℃或更高～回流温度，优选回流温度。

待溶于乙酸乙酯的晶体，任何晶型的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸都可以使用。