[发明专利]制备联苯醚类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备联苯醚类化合物的方法，属于化学材料与药物技术领域。

背景技术

自1960年Rohn&Hass公司发现第一个二苯醚类除草剂以来，该类化合物的合成和生物活性受到极大关注。研究表明，其具有抗肿瘤活性、抗植物病毒、抗微藻、除草、杀菌、抗炎、毒鱼作用，抑制血管紧张素转换酶和氨基肽酶、HIV蛋白酶、果胶酶等重要的生物活性。1964年，Geigy报道了广谱抗菌剂三氯新的合成。它是一种低毒、高效、广谱且性能优良的酚类抗菌剂。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母及病毒、抗生素菌、非抗生素菌等均具有广泛的杀灭和抑制作用，现已通过FDA认证并被列入欧共体化妆品指南有效防腐剂名录。2006年，辛莹等报道了多溴代羟基二苯醚类化合物。结果表明，该类化合物对白色念珠菌、变形杆菌、大肠杆菌、卡拉双球菌等菌种具有很好的抑制作用，与国内外广泛使用于化妆品、洗涤用品、医药、农药等领域的广谱抗菌剂三氯新的抑菌活性相当。2008年，邹燕等报道了多溴代羟基二苯醚类化合物的合成。结果表明该类化合物对大肠埃希氏菌和卡拉双球菌具有较好的抑制作用，对大肠埃希氏菌的抑制率为151％，对卡拉双球菌的抑制率为165％。综上所述，二苯醚类化合物具有优良的生物活性，某些化合物已经在医药和农药领域得到广泛应用。目前二苯醚类化合物研究广受医疗卫生部门、植保部门及产业界关注，特别是在新农药的创制方面，将会产生新的高活性品种。但是在传统制备联苯醚类物质的方法中必须要使用到苯酚类衍生物，而酚类物质是一种中等强度的化学毒物，与细胞原浆中的蛋白质发生化学反应。低浓度时使细胞变性，高浓度时使蛋白质凝固。酚类化合物可经皮肤粘膜、呼吸道及消化道进入体内。低浓度可引起蓄积性慢性中毒，高浓度可引起急性中毒以致昏迷死亡。本发明公开了一种新型合成联苯醚类物质的方法。在我们的研究中发现，在催化剂作用下，卤代芳香类物质自身偶联生成联苯醚类物质，避免了使用酚类物质，而且具有反应条件温和，产率高的特点。

发明内容

本发明公开了一种新型合成联苯醚类物质的方法。在我们的研究中发现，在催化剂作用下，卤代芳香衍生物与联硼酸频那醇酯反应，通过自身偶联生成联苯醚类物质，避免了使用苯酚类物质，而且具有反应条件温和，产率高的特点。

按照本发明提供的技术方案，制备联苯醚类物质的方法，包括以下工艺步骤：

(1)将卤代芳烃衍生物和联硼酸频哪醇酯按摩尔比1∶1～2加入到反应容器中，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热反应；所述卤代芳烃、催化剂和碱的物质的量之比为1∶0.05～0.1∶0.1～0.5∶0.1～0.4。

(2)将步骤(1)得到的反应液过滤后，经200～300目的硅胶柱纯化，用20～50mL正己烷预淋洗硅胶柱后，采用淋洗液进行洗脱，淋洗液流速为1～2mL/min，洗脱时间为3～6h，除去溶剂后，即得到所述的联苯醚类化合物。

所述卤代芳烃的结构式为ArX，其中Ar为2-氯-4-硝基苯基、3，4-二硝基苯基、4-硝基苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、4-苯基甲酰基、2-苯基甲酰基、4-乙酰基苯基、2-乙酰基苯基、4-氰基苯基、2-氰基苯基，X为F、Cl、Br；所述联苯醚衍生物的结构式为：其中R_m、R’_n为相同或不同的以下取代基：氢基、氰基、硝基、氨基、苯甲酰基、三氟甲基、乙酰基、卤代基，其中m，n为取代基的个数，m，n的取值范围为1～5。

所述催化剂为氯化铜或氯化铝与1，2-二(二苯基膦)乙烷的复合物；所述的碱为碳酸钾或碳酸铯；所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二氧六环；所述淋洗液为质量比为1∶1～3的乙酸乙酯与正己烷的混合物或质量比为1∶1～3的二氯甲烷与正己烷的混合物。

所述氯化铜或氯化铝与1，2-二(二苯基膦)乙烷的用量为反应物总量的10～50％。

所述的碳酸钾或碳酸铯的用量为卤代苯衍生物用量的10％～40％。

步骤(1)中，所述的反应温度为25-160℃。

步骤(1)中，所述的反应时间为6～24小时。

所述氟苯衍生物和联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1∶1～2。

本发明所述的方法是由卤代苯衍生物与联硼酸频哪醇酯，氯化铜或氯化铝和1，2-二(二苯基膦)乙烷做催化剂，碳酸钾或碳酸铯做碱，在温和反应条件下(25～160℃)下反应6～24h，再经分离纯化得到所述的联苯醚类化合物。本发明的方法既克服了反应过程中使用酚类物质的缺点，而且具有反应条件温和，产率高的优点。