[发明专利]一组控制马来酸桂哌齐特质量的组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一组控制马来酸桂哌齐特质量的组合物。

背景技术

马来酸桂哌齐特化学名为：反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰基）哌嗪顺丁烯二酸盐（分子式：C₂₆H₃₅N₃O₂），英文名为：CinepazideMaleate,化学结构式如下：

马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca²⁺跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。能增强腺苷和环磷酸腺苷（cAMP）的作用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。其还能提高脑血管的血流量，促进改善脑的代谢。

专利文献US3634411、JP2180876A、CN1631877A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A和许娟、王林[中国新药杂志.2003,12（8）：625-626]公开了马来酸桂哌齐特的制备方法，合成路线如下：

在专利CN101708179B中公开了一种桂哌齐特药用组合物，其中包含桂哌齐特氮氧化物，该氮氧化物可引起动物白细胞的减少，甚至影响粒细胞的形成和分化，所以将其作为制备马来酸桂哌齐特药物或其制剂的对照品，控制该氮氧化物的量提高桂哌齐特的质量。

目前，马来酸桂哌齐特的合成路线中还可能产生上述合成路线中的3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯（化合物4）、1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪（化合物2）、3,4,5-三甲氧基肉桂酸（化合物3）、桂哌齐特顺式异构体等几个杂质，在马来酸桂哌齐特的研究中，以上杂质也是制备马来酸桂哌齐特药物和制剂质量的影响因素。

发明内容

本发明的目的在于提供一组控制马来酸桂哌齐特质量的组合物，该组合物包括： 1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯桂哌齐特顺式异构体、N-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。

进一步，本发明的目的是将该组合物作为对照品，用于制备马来酸桂哌齐特药物或制剂过程中质量控制。

桂哌齐特（又称“桂哌齐特碱”）合成、储存或药物制剂制备中过程中受温度、湿度、光照、PH等条件的影响产生杂质，本发明的提供上述组合物，用于检测其纯度，控制桂哌齐特及其药用盐的药物或制剂的质量。

本发明涉及到的组合物中的3,4,5-三甲氧基肉桂酸为E构型；合成桂哌齐特过程中的原料和中间体及桂哌齐特本身的不稳定性可产生1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪、3,4,5-三甲氧基肉桂酸、桂哌齐特顺式异构体、N-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪等影响马来酸桂哌齐特药物或其制剂质量的物质。

进一步，本发明的组合物，作为检测马来酸桂哌齐特质量的对照品，适用于液相色谱法作为检测手段时。

为考察对降解产生的以上组合物杂质的检测能力，对桂哌齐特进行破坏性试验：酸破坏试验、碱破坏试验、热破坏试验、氧化破坏试验、光照破坏试验。

其中，酸破坏的条件为：1 mol/L盐酸，80 ℃水浴加热5分钟；碱破坏的条件为：1 mol/L氢氧化钠溶液，80 ℃水浴加热 5分钟；热破坏的条件为：120 ℃加热3小时；氧化破坏的条件为：30 %过氧化氢溶液 5 ml，80 ℃水浴加热 5分钟；光照破坏的条件：4500 lx照度下照射6天。

液相色谱检测条件的确定：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱型号Diamonsil（200 mm），色谱柱柱直径4.6 mm，填料粒度5 μm，以乙腈-0.05mol/磷酸氢二钠缓冲液（用磷酸调节PH至4.5+0.1）（20:80~40:60）为流动相，检测波长为230nm,柱温30℃。检测样品为：（1）本发明中所述各组合物混合物（2）马来酸桂哌齐特注射液酸破坏样品溶液、碱破坏样品溶液、氧化破坏样品溶液，光照破坏样品溶液，混匀，见附图7；（3）本发明中所述各组合物混合物及马来酸酸桂哌齐特。

进一步，检测样品1时流动相乙腈-0.05mol/磷酸氢二钠缓冲液（用磷酸调节PH至4.5+0.1）比例优选25:75。