[发明专利]一种多西他赛及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，尤其涉及一种多西他赛及其中间体的合成方法。

背景技术

多西他赛（docetaxel，docetaxol，商品名Taxtotere）是目前世界上最有效的广谱抗肿瘤药之一，主要治疗局部晚期或转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等，并且可治疗的癌症范围还在继续扩大，据临床数据显示，多西紫杉醇的药效比紫杉醇高1～3倍。它是Rhone-Poulenc Rorer公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，于1995年4月在墨西哥首次上市，1998年获欧盟和美国FDA 批准进人欧洲及美国市场，现已在英、美、法、意、德、日等主要国家上市。2007年多西他赛全球销售额超过50亿美元，成为世界头号肿瘤药。

目前，国内外研究此类药物最主要的方式是寻找合适的前体进行半合成研究。其中，10-去乙酰基浆果赤霉素（10-DABIII）是应用最广泛的前体。通过对10-DABIII进行保护，再和特殊的手性侧链进行对接，最后脱除保护基即可得到多西他赛。对于侧链的保护，文献中有多种方法，重要的结构如下所示：

这些保护基的脱除往往都需要特定的条件，无法实现与10-DABIII上的保护基一起脱除。最近，有文献报道，邻硝基苯乙酰基（NPAc）可以作为优良的羟基保护基，具体过程如下：

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种多西他赛及其中间体的合成方法。

本发明的目的将通过以下技术方案得以实现：

一种多西他赛的中间体（3）

 一种多西他赛的中间体（3）的合成方法，将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）

 一种多西他赛的中间体（5）

 一种多西他赛的中间体（5）的合成方法，将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）；然后，将多西他赛的中间体（3）与用Troc基保护10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C(7)和C(10)羟基而形成的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物（4）进行酯化反应，得到酯化产物多西他赛的中间体（5）

一种多西他赛的合成方法，包括以下步骤：步骤一：将(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸（1）与邻硝基苯乙酰氯（2）反应制得羟基被保护的多西他赛的中间体（3）；步骤二，将步骤一得到的多西他赛的中间体（3）与用Troc基保护10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的C(7)和C(10)羟基而形成的10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ衍生物（4）进行酯化反应，得到酯化产物多西他赛的中间体（5）；步骤三，将步骤二制得的多西他赛的中间体（5）中的邻硝基苯乙酰基和Troc基同时进行脱除保护基，制得多西他赛

优选的，其中：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应的溶剂为二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯和四氢呋喃中的任一种。

优选的，其中：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应以DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，其中DMAP的用量为2~6当量，DCC的用量为2~6当量，反应温度为10℃~60℃。

优选的，其中：合成多西他赛的中间体（5）的酯化反应中DMAP的用量为2.5当量，DCC的用量为3.5当量，反应温度为25℃。

优选的，其中：所述步骤三中脱除保护基反应的溶剂为甲醇，乙醇和丙醇中的任一种，还原剂为锌粉和氯化铵，其中锌粉的用量为5~10当量，氯化铵的用量为8～20当量，反应温度为20℃~68℃。

优选的，其中：所述步骤三中脱除保护基反应的溶剂为甲醇，还原剂中锌粉的用量为6当量，氯化铵的用量为10当量，反应温度为40℃。

本发明的突出效果为：本发明的一种多西他赛及其中间体的合成方法，通过合成多西他赛的中间体（3），然后通过酯化反应合成多西他赛的中间体（5），最后以一步反应同时脱除侧链和10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ上的保护基邻硝基苯乙酰基和Troc基，操作简便，具有很好的工业应用前景。

以下便结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。

具体实施方式