[发明专利]包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂；申请日：2005年10月29日；申请号：200580033928.9)的分案申请。

本发明是关于包含在溶解片剂基质中的血管紧缩素II受体拮抗剂替米沙坦的第一层及在分解或腐蚀片剂基质中的钙离子通道阻断剂氨氯地平的第二层的医药片剂。

发明背景

如在EP-A-502314中所公开，替米沙坦是一种用于治疗高血压及其它医学适应症而发展的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为具有以下结构的4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸；

替米沙坦是以游离酸形式来制造及供应。其特征在于其在胃肠道的介于pH 1至pH 7的生理pH值范围内的水性系统中的溶解性极差。如WO00/43370中所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶型形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆地转化为较高熔点的多晶型A。

氨氯地平首先公开于EP-A-89167中。其属于钙离子通道阻断剂及其化学学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-胺基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，C₂₀H₂₅ClN₂O₅，M_R 408.88，具有下列结构：

医药上氨氯地平以马来酸盐(C₂₄H₂₉ClN₂O₉；M_R 524.96)，苯磺酸盐(benzensulfonate或besylate)(C₂₆H₃₁ClN₂O₈S；M_R 567，10；EP-A-244944)及甲磺酸盐(C₂₁H₂₆ClN₂O₈S；M_R 502.01)的形式使用。

“钙离子通道阻断剂”亦称为“钙拮抗剂”或“钙阻断剂”。其为降低心脏跳动强度及放松血管的药物。其用以治疗高血压、心绞痛(胸疼痛或由血液供应至心脏肌肉减少引起的不适)及某些心律不齐。

发明目的

以治疗高血压特别是患者的目标血压无法仅以单一药剂实现时，替米沙坦及氨氯地平的作用机制视为良好配合。对于包含活性成份替米沙坦及氨氯地平的固定剂量组成产品有渐增的需求。然而，替米沙坦及氨氯地平二者皆为难处理的化合物。因此，口服固定剂量组合剂型要组合药理性功效的特征、足够的药稳定性及可靠制造的方法必须克服许多技术问题。本发明的目的为提供此种固定剂量组合剂型。

可想象有多种固定剂量组合剂型但不能预测其中那种剂型组合最优的产品稳定性、药理性功效及可信赖制造。通常，二种活性药物成分能配制为口服固体或口服液体剂型例如片剂、胶囊、膜衣或糖膜衣片剂、粒剂、口服溶液、乳剂或悬浮液、糖浆及锭剂。鉴于对替米沙坦液体剂型获得的经验，口服液体剂型不应视为本发明优选的具体实施方案。包含二种药剂的立即释放口服固体剂型能够通过二种活性成分与必要的赋形剂制备成粉末混合物或共同形成颗粒制备得到。然而，对于替米沙坦及氨氯地平的组合，此种方法无法产生具有足够产品稳定性的剂型。具有可接受活体内功效的替米沙坦制剂必需包含碱性成份例如氢氧化钠或葡甲胺，令人惊讶的是当氨氯地平与用于替米沙坦制剂中的赋形剂直接接触时不够稳定。当曝露于碱性环境的时候，氨氯地平分子中的酯键似乎易受水解。因此，直接与必需赋形剂混合的标准方法不能应用在替米沙坦与氨氯地平的固定剂型组合，并且需更复杂的技术来将碱性的替米沙坦制剂与氨氯地平分开。在这些状况下，可以使用胶囊(perlonget)、膜衣或双层片剂技术。

胶囊(perlonget)方法是产生替米沙坦与氨氯地平分开的膜衣片，使其大小及形状成适于填入胶囊中。已经证实对于高剂量组合需要0号或更大的大型胶囊，这对于患者的依从性而言不可取。

另一方法为将薄膜包衣应用于氨氯地平物质或含氨氯地平的粒剂/丸剂上。令人惊讶地发现如此包衣的粒子在替米沙坦制剂的碱性与吸湿环境下不稳定。