[发明专利]一种2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的制备方法。

背景技术

2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)N-取代苯胺衍生物是合成表皮因子受体抑制剂(EGFRis)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)的重要中间体。2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)N-取代苯胺衍生物文献合成方法采取的是分步法，即：先利用仲胺与3-硝基-4-氯苯甲醛反应，以Pd和联吡啶为催化剂生成3-硝基-4-哌啶苯甲醛，收率54％(Chinese Chemical Letters，2010，21：935-938)：

或是采用Cs₂CO₃为碱性试剂，以DMSO为溶剂，室温到100℃下反应30min，收率43％(PCT Int.Appl.，2008057282)：

或是在水中反应，收率56％(Vestnik Moskovskogo Universiteta，Seriya 2：Khimiya，1984，25：583-588)：

再采用分子间的还原氨化芳构化反应得到目标产物：利用2，5-二氢-1H-吡咯与醛(脂肪醛和芳香醛)反应，以酸为催化剂生成N-烷基吡咯衍生物，收率60～94％(Nirmal K.Pahadi，Miranda Paley，Ranjan Jana，Shelli R.Waetzig，and Jon A.Tunge.J. Am.Chem.Soc.2009，131：16626-16627)

或是利用反式-4-羟基-L-脯氨酸与醛反应，以酸为催化剂在微波条件下生成N-烷基吡咯衍生物，收率42～73％(Indubhusan Deb，Daniel J. Coiro and Daniel Seidel.Chem.Commun.2011，47，6473)

上述方法反应步骤比较多，反应时间比较长，分离得到的中间产物不稳定，总收率低，其中有些反应条件较苛刻，所使用的Pd和联吡啶等催化剂和试剂价格昂贵。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种“一锅法”氧化还原芳构化-亲核取代串联反应制备2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的方法。该法无需分离中间体，经济、高效、实用，绿色环保，克服了现有技术中反应过程复杂、反应条件苛刻等多方面的不足。

本发明所要制备的2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)N-取代苯胺衍生物，其结构如式I所示：

式I中，R¹R²可以分别是直链长度C1～C6的脂肪族碳链(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH₂CH₂-OH)；或是R¹R²表示为同一条C4～C9的环状碳链，C4～C9含有杂原子(N、O、S)的环状碳链(例如-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂-)。

本发明所提供的制备式I所示化合物的方法，其主要步骤是：将3-硝基-4-卤素苯甲醛(其结构如式II所示)，反式-4-羟基-L-脯氨酸或反式-4-苯甲酰氧基-L-脯氨酸(结构如式III所示)，仲胺(结构如式IV所示)及溶剂，在25～140℃反应，得到目标物(式I所示化合物)。

其中式II的X表示的是卤素：F、Cl、Br、I；

式IV中，R¹R²的定义与前文所述相同；

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，式II所示苯甲醛类化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1～1∶3，而式II所示苯甲醛类化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1∶1～1∶2。

最佳使用投料摩尔比，式II比式III为1∶1.5，式II比式IV为1∶1。