[发明专利]一种2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物的制备方法

权利要求书

1.一类如式I的结构所代表的2-硝基-4-(1H-吡咯甲基)-N-取代苯胺衍生物，

是合成表皮因子受体抑制剂(EGFRis)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACis)的重要中间体，其合成主要步骤是：将3-硝基-4-卤素苯甲醛(其结构如式II所示)，反式-4-羟基-L-脯氨酸或反式-4-苯甲酰氧基-L-脯氨酸(结构如式III所示)，仲胺(结构如式IV所示)及溶剂，在25～140℃“一锅法”反应，得到目标化合物(式I所示化合物)：

其中，R¹R²可以分别是直链长度C1～C6的脂肪族碳链(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH₂CH₂-OH)；或是R¹R²表示为同一条C4～C9的环状碳链，C4～C9含有杂原子(N、O、S)的环状碳链(例如-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂-)。

2.权利要求1所述的方法，所使用的醛类化合物(其结构如式II所示)中的X表示的是卤素：F、Cl、Br、I。

3.权利要求1所述的方法，所使用的仲胺(其结构如式IV所示)中的R¹R²可以分别是直链长度C1～C6的脂肪族碳链(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH₂CH₂-OH)；或是R¹R²表示为同一条C4～C9的环状碳链，C4～C9含有杂原子(N、O、S)的环状碳链(例如-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂-)。

4.权利要求1所述的方法，其中式II所示苯甲醛类化合物与式III所示化合物的摩尔比为1∶1～1∶3，而式II所示苯甲醛类化合物与式IV所示化合物的摩尔比为1∶1～1∶2。

5.如权利要求1所述的方法，其中所说的反应介质为无机溶剂、有机溶剂或离子液体；其中所说的无机溶剂是：二硫化碳、水；有机溶剂是：乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或环丁砜；所说的离子液体是：氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]OH)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmIm]BF₄)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmIm]PF₆)。

6.如权利要求1所述的方法，有机溶剂的建议用量为15mL～20mL/g·卤代苯甲醛，即：每克芳丙烯醛(式II所示化合物)需用15mL～20mL所述的有机溶剂。 

7.如权利要求1所述的方法，R¹R²可以分别是直链长度C1～C6的脂肪族碳链(主要指甲基、乙基、正丙基或是-CH₂CH₂-OH)；或是R¹R²表示为同一条C4～C9的环状碳链，C4～C9含有杂原子(N、O、S)的环状碳链(例如-CH₂CH₂OCH₂CH₂-、-CH₂CH₂N(CH₃)-CH₂CH₂-)，即可以使用的仲胺可以是开链的仲胺也可是环状的仲胺；

最佳使用的开链仲胺有二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二乙醇胺；

最佳使用的环状仲胺有四氢吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苄基哌嗪、4-Boc哌嗪、4-哌啶甲酸甲酯、4-哌啶甲酸乙酯、环己亚胺、环庚亚胺。