[发明专利]一种含有阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物，本发明还涉及其制备方法。

背景技术

阿莫西林(Amoxicillin)，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损失，水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。由于产β-内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β-内酰胺环易被水解失去活性而产生耐药性。

克拉维酸钾(Clavulanate Potassium)为白色或微黄色结晶性粉末，微臭，极易引湿。其仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制β-内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的β-内酰胺酶抑制药。

目前常将克拉维酸钾与青霉素类药物抗生素联合使用，利用克拉维酸钾与β-内酰胺酶牢固结合，抑制β-内酰胺酶活性，从而保护阿莫西林避免被β-内酰胺酶水解，如可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌。大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，进而保证青霉素类药物的抗菌作用。现有的阿莫西林克拉维酸钾多维片剂、胶囊、分散剂等固体剂型，但由于克拉维酸钾极具引湿性，容易造成水分超标，造成稳定性差。此外，口服制剂起效慢，存在首关效应。

目前注射用阿莫西林钠克拉维酸钾粉针剂多为采用固相混合法制备。例如CN102600081A公开的阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂的制备方法是将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾、pH调节剂等无菌原料分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75～100μm的粉末，充分混合。再如CN102406614A公开的阿莫西林克拉维酸钾粉针剂则是先用注射用葡萄糖稀释克拉维酸钾单体，使克拉维酸钾单体含量降低到40％，然后再和阿莫西林钠混合制成注射用阿莫西林钠克拉维酸钾。固相混合法制备的缺点是很难真正将阿莫西林钠和克拉维酸钾混匀，导致分装不均匀，质量标准难以统一。另外固相混合对原料和环境要求高，原料在制备的过程中存在的有机溶剂残留也难以去除。CN100464750C公开一种制备含阿莫西林钠和克拉维酸钾的药物混合物的方法，该方法采用超临界流体技术来制备微粉，其在制备过程中需以水或甲醇作为溶剂，由于克拉维酸钾具有引湿性并且稳定性差，在制备过程中会存在一定的水分残留或者有机溶剂残留，另外超临界法由于存在流体的物性发生急剧变化，从而影响其稳定性和安全性。冻干法是常用的制备粉针剂的方法，但一般认为采用阿莫西林钠克拉维酸钾难以有效除去水分、稳定性差、容易产生不溶性微粒以及有关物质含量超标。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的混合不均匀稳定性差的问题，提供一种含有阿莫西林钠克拉维酸钾化合物的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含有阿莫西林克拉维酸钾化合物的药物组合物，其包括以下重量份的成分：阿莫西林钠6～10、克拉维酸钾1～2、甘露醇10～20、亚硫酸钠1～2，pH8.5～9.5。

上述药物组合物，优选包括以下重量份的成分：阿莫西林钠8、克拉维酸钾1.5、甘露醇15、亚硫酸钠1.5，pH9.0。

上述组合物优选为冻干粉针剂。

本发明还提供一种制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：

将甘露醇用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至30℃以下，加入亚硫酸钠，搅拌溶解，过滤除炭，冷却，加入依次加入克拉维酸钾和阿莫西林钠，搅拌溶解，调节pH，加水至全量；再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；