[发明专利]用于预防和治疗HPV-相关的肿瘤和其它表达p16的肿瘤的p16INK4a衍生肽

说明书

描述了能够增加T细胞的IFN‑γ分泌或诱导T细胞增殖的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16的特定片段以及所述片段用于免疫针对HPV‑相关的或其它表达p16^INK4a的癌、优选为晚期癌的个体的用途。

技术领域

本发明涉及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16^INK4a的特定片段以及所述片段用于免疫针对表达p16^INK4a的肿瘤的个体的用途。

背景技术

每年全世界有几百万人罹患癌，并且死于癌。尽管强化治疗研究，但这些死亡率已经多年保持未变。迄今为止，患有癌的患者经常不得不经历癌去除手术或化学治疗或放射治疗。然而，这伴随着非常巨大的副作用，所述副作用然后促成患有癌的患者的死亡率。有趣地，人乳头瘤病毒(HPV)与所有癌症中超过5％的癌症的形成相关(Parkin和Bray，2006)。预防性HPV接种已经为可用的，但在已经被感染的人中未示出治疗效果(Hildesheim等人，2007)。因此，存在对新型治疗方案的需要。

发明内容

因此，本发明的目的为提供用于治疗和预防HPV-相关的肿瘤和其它表达 p16^INK4a的肿瘤的手段。

根据本发明，这通过权利要求中限定的主题来实现。源自观察产生本发明的研究：当由于负反馈环被HPV致癌基因产物E7破坏而细胞实现转化的且可能为恶性表型时，细胞蛋白p16^INK4a在HPV感染的细胞中表达(Sano等人，1998； Klaes等人，2001)。因此，p16^INK4a在几乎所有HPV-诱导的癌和高度瘤形成前，包括宫颈肿瘤、外阴肿瘤、阴道肿瘤、阴茎肿瘤、肛门肿瘤以及头颈肿瘤中强烈表达(Ishikawa等人，2006；Samama等人，2006；Missaoui等人，2006；Santos 等人，2006；Roma等人，2008；Hafkamp等人,2003)。在生理条件下，p16^INK4a仅在经历随后衰老的细胞中表达，因此，几乎未在正常组织中发现表达(Beauséjour等人，2007)。除HPV-致癌基因驱使HPV-相关的肿瘤中的p16^INK4a表达之外，也发现p16^INK4a在与HPV感染无关的各种肿瘤或在已经发现HPV但未证明病毒致癌作用的肿瘤中过表达，其包括一部分黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌 (Nindl等人，2004；Busch等人，2010)、肺癌(Leversha等人，2003；Esposito 等人，2004)、食道癌、胃癌和结肠直肠癌(Ding等人，2010；Kim等人，2005)以及肾癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌(Ikuerowo等人2007；Buza 等人，2010；Giordano等人，2008；Giordano等人，2007；di Vinci等人，2005)。已知视网膜母细胞瘤抑制基因的突变导致p16^INK4a的表达上调(Okamoto等人， 1994)。然而，在这些情况下强的p16^INK4a表达的潜在机制最可能是更异种的并且最终不能被理解。

很久以来，癌细胞中内源性基因产物的过表达已被认为是肿瘤相关抗原的有价值的来源。针对此类抗原的免疫响应已经在各种癌症患者中观察到并且已经在免疫治疗试验中有所增加(等人，2003；Finn，2008；Rescigno等人， 2007)。

在形成本发明的实验期间，可证明从健康个体的外周血样品分离的T淋巴细胞可在体外用p16^INK4a衍生肽特异性刺激以及来自宫颈癌患者的CD4+和 CD8+T细胞对相同的p16^INK4a肽示出自发反应性并且产生细胞毒性T细胞系和宫颈癌细胞系，所述细胞毒性T细胞系能够攻击并杀死共培养的HLA匹配的负载有p16^INK4a的细胞。换言之，p16^INK4a的片段具有高度免疫原性，从而诱导针对 p16^INK4a的非常强的免疫响应。此外，已经证明也可检测针对p16^INK4a的体液免疫响应。