[发明专利]具有咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及用作药物的7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮类形式的环单磷酸鸟苷(cGMP)-特异性的9型磷酸二酯酶抑制剂(下文称为PDE9抑制剂)。而且，本发明还涉及包含7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-酮类的药物组合物，以及制备这些化合物的方法。

发明背景

磷酸二酯酶(PDEs)是使普遍存在的细胞内信使cAMP和cGMP在代谢上失活的酶的超家族。PDEs的这种功能涉及大范围的重要细胞功能，如免疫应答、记忆和视力。人类基因组对被分类为11个家族的21种PDEs进行编码(Mehats C,Andersen CB,Filopanti M,Jin SL,Conti M.“Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in endocrine cell signaling.”Trends Endocrinol Metab.2002；13:29–35)。这些酶共有一个具有大约300个氨基酸的保守催化结构域，该结构域位于蛋白质的C-末端区域。N-末端区域在不同的PDEs之间是不同的，其发挥调控功能，包括催化结构域的自身抑制(autoinhibition)或亚细胞定位的控制(Mehats 2002)。PDEs具有不同的底物偏好性：环单磷酸鸟苷(cGMP)-特异性的9型磷酸二酯酶(PDE9)是相对于cAMP选择性地水解cGMP的PDE酶家族的成员(D A Fisher et al.,J.Biol.Chemistry,vol.273,No.25,15559-15564(1998))。不同的底物偏好性，与不同的表达谱、细胞区域化、和调控结合，使得PDEs在细胞信号传导中发挥多样性的作用(Breer H,Boekhoff I,Tareilus E.“Rapid kinetics of second messenger formation in olfactory transduction.”Nature.1990；345:65–68)。

已报道PDE9抑制剂可用于治疗心血管病症(WO 03/037899)、胰岛素抵抗综合征(insulin resistance syndrome)、高血压、和/或2型糖尿病(WO 03/037432)，以及用于治疗与肥胖有关的病况(conditions)(WO/2005/041972)。

Wunder F.等人(Mol.Pharmacol.2005Dec；68(6):1775-81,2005)报道了1-(2-氯苯基)-6-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的体外表征，该化合物是磷酸二酯酶9(PDE9)的一种选择性抑制剂，并且正在被开发用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)。报道该化合物在体外抑制人(IC50＝55nM)和鼠(IC50＝100nM)的PDE9活性。

多年来，已累积了令人信服的实验证据，支持几种类型的PDE-抑制剂的认知-增强特性(Blokland et al.,2006:“Improving memory；a role for phosphordiesterases”,Current Pharmacological Design 12,2511-2523)。

在随后的研究中，van der Staay等人(F.Josef van der Staay,Neuropharmacology Volume 55,Issue 5,October 2008,pages 908-918)得出结论：PDE9抑制剂1-(2-氯苯基)-6-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮可以用作公认的认知增强剂。

阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，其是不可治愈的、退行性的、且是晚期的。典型的症状是认知障碍(cognitive difficulties)、执行功能(如计划、组织、思维灵活性和任务协调)障碍以及感知障碍(失认症(agnosia))和动作执行障碍(失用症(apraxia))。

因为AD不能被治愈且是退行性的，对患者进行姑息治疗是必需的。

发明内容