[发明专利]乙肝肝炎病毒功能性受体的组成以及相关应用

说明书

本发明主要涉及了通过调节NTCP的蛋白、多核苷酸的表达和/或功能以及其与病毒的相互作用来治疗或预防哺乳动物的乙肝病毒和/或丁肝病毒感染，以及感染引起的相关疾病的组成和方法。这一发明也提出了通过外源表达SLC10A1基因而获得HBV和/或HDV易感性的细胞系和非人转基因动物模型用于筛选针对病毒感染和相关疾病的候选药物。

技术领域

本发明主要涉及了通过调节NTCP的蛋白、多核苷酸的表达和/或功能以及其与病毒的相互作用来治疗或预防哺乳动物的乙肝病毒(HBV)和/或丁肝病毒(HDV)感染，以及感染引起的相关疾病的组成和方法。

背景技术

全球约有两亿人感染过乙肝病毒(HBV)，目前约有三亿五千万人患有慢性乙型肝炎，这些人有较高机率进展为肝硬化、肝衰竭以及肝癌。全球超过半数的原发性肝癌与HBV感染有关。这些患者若同时被HBV的卫星病毒乙肝病毒(HDV)感染，会导致更快的病程进展并有更严重的临床症状(Lavanchy et al.,J Viral Hepat 11,97(2004)；Hughes et al.,Lancet 378,73(2011))。长期以来，病毒入侵的机制仍然不清晰、受体的分子本质也不清楚。HBV是一种包膜病毒，其基因组由一3.2kb的不完全双链环状DNA构成，含有四个相互重叠的读码框。HBV的外膜蛋白由小(S)、中(M)、大(L)三种多次跨膜的外膜蛋白组成，它们都含有S结构域，因而拥有共同的C端序列但N端起始的位置不同。(图1A)(Seeger et al.,inField's Virology,D.M.Knipe,P.M.Howley,Eds.(Lippincott,Williams,and Wilkins,Philadelphia,2007),vol.2,pp.2977；Heermann et al.,J Virol 52,396(1984)).HDV是HBV的卫星病毒，其基因组为一单链RNA。HDV利用HBV的三种外膜蛋白进行包装，因此其生活史依赖于HBV的增殖。HDV是研究HBV入侵过程的常用工具，因为其早期入侵过程，特别是受体结合过程被认为与HBV是极其相似的(Hughes et al.,Lancet 378,73(2011)；Sureau,Curr Top Microbiol Immunol 307,113(2006)；Barrera et al.,J Virol 78,5233(2004))。L蛋白与S蛋白的完整性对于HBV、HDV的感染非常重要。其中L蛋白的preS1结构域一直被认为是与肝细胞表面特异性受体的关键区域(Seyec et al,.J Virol 73,2052(1999)；Blanchet&Sureau,J Virol81,5841(2007)；Duff et al.,J Virol 83,12443(2009)；Chouteau et al.,J Virol 75,11565(2001))。过去曾有许多蛋白被报道可以与preS1结合，然而这些蛋白没有一个在后续的实验中被认为是与病毒的感染过程中是必须的(Glebe&Urban,World J Gastroenterol 13,22(2007))。因此,目前仍然有必要开发有效的方法用于治疗和预防HBV和/或HDV感染以及相关疾病，同时我们也需要开发体外细胞感染系统和转基因动物模型用于筛选可以治疗与预防HBV和/或HDV的药物。

发明内容

我们报道了肝脏特异性表达的多次跨膜蛋白钠离子/牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)可以与HBV和HDV的L蛋白相互作用，是这两种病毒共同的功能性受体。基于这一发现，该发明涉及了通过调节NTCP的蛋白、多核苷酸的表达和/或功能以及其与病毒的相互作用来治疗或预防哺乳动物的乙肝病毒和/或丁肝病毒感染，以及感染引起的相关疾病的组成和方法。

从一方面来说，该发明涉及了用于治疗或预防哺乳动物乙肝病毒/或丁肝病毒感染，以及所述感染的相关疾病的方法。这些方法包括对需要预防与治疗的哺乳动物使用有效量的药物来防止或降低NTCP的表达和/或功能，或干扰HBV和/或HDV与NTCP之间的相互作用。