[发明专利]用于抑制BCL2与结合配偶体相互作用的化合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2011年12月23日申请的临时专利申请号为61/579684的美国专利申请的优先权。该申请的全部公开内容都被引入本文作为参考且用于所有目的。

背景

发明领域

本发明涉及能破坏BCL-2与包含BH3结构域的蛋白的相互作用的化合物。破坏这种相互作用有可能恢复表达BCL-2的癌细胞和肿瘤组织中BCL-2的抗细胞凋亡功能。本发明进一步提供了一种制备本发明化合物的方法、包含该类化合物的药物制剂以及用该类化合物来治疗癌症的方法。

发明背景

细胞凋亡或编程性细胞死亡对于正常胚胎学或解剖学上的发育、宿主防御以及肿瘤生成的抑制都很重要。在癌症和由细胞分裂和细胞死亡过程间的失衡导致的许多其它人类疾病中，都涉及细胞凋亡的错误调节。BCL-2属于调控细胞凋亡的蛋白家族。BCL-2通过阻止由生理性细胞死亡机理造成的正常细胞更新来促进癌细胞发展。

BCL-2蛋白的表达水平与对广谱化疗药和γ-放疗的耐受性相关。已经在许多形式的癌症中观察到了BCL-2的过度表达。已经在癌症中观察到了下面的过度表达百分比：在前列腺癌中20-40％；在激素耐受性前列腺癌中80-100％；在乳癌中60-80％；在非小细胞肺癌中20-40％；在小细胞肺癌中60-80％；在直肠结肠癌中50-100％；在黑素瘤中65％；在头颈癌中13％；在胰腺癌中23％。

已经证实用反义寡核苷酸或单链抗体调节Bcl-2功能的生物学方法增强了肿瘤细胞的化学敏感性。在使用反义寡核苷酸(G3139)和多西紫杉醇的联合治疗中，已经在体内观察到协同作用和完全的肿瘤消退。因此，对于治疗许多形式癌症的新治疗的研究而言，BCL-2代表了一种十分有吸引力的靶点。特别是需要一些与BCL-2结合和阻断其在癌症中的抗细胞凋亡功能且促进肿瘤中的细胞死亡的小分子。本发明满足了这种需求。

发明概述

在一个方面，本发明提供了式I的化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单个异构体和异构体混合物；以及该类化合物可药用的盐和溶剂化物(例如水合物):

其中:

R₁选自氢和卤素；

R₂选自氢和C_1-4烷基；其中相对于吡唑环而言，R₂位于间位上且R₃位于对位上，或者相对于吡唑环而言，R₂位于对位上且R₃位于间位上；

R₃选自羟基和-L-R₅；其中L选自-NHX₁C(O)NHX₂-和-NHX₁C(O)NHX₂S(O)₂-；其中X₁和X₂独立地选自键和支链或直链的C_1-4亚烷基；其中所述的X₁或X₂的亚烷基可以是未取代的或者被选自羧基-甲基、甲氧基-羰基-甲基、甲基-羰基-氨基、羟基-甲基和苯基的基团取代；

R₄选自氢、羟基、-X₃NR₈R₉、-X₃C(O)OR₈、-X₃OR₈、-X₃C(O)NR₈R₉和-X₃NR₈C(O)R₉；其中X₃选自键和C_1-4亚烷基；且R₈和R₉独立地选自氢、C_1-4烷基和苯基；或者R₈和R₉连同R₈和R₉与之相连的氮一起形成一种包含1至3个独立地选自C(O)、NR₁₀、O和S(O)_0-2的基团或杂原子的5至7元饱和环；其中R₁₀选自氢和C_1-4烷基；