[发明专利]靶向的艾杜糖-2-硫酸酯酶化合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含溶酶体酶和靶向部分的化合物和这种结合物在由这类酶缺失所致的病况(disorder)的治疗中的应用。

背景技术

溶酶体贮积症是约50种罕见遗传病况的一组病况，其中受试者在正常代谢所需的溶酶体酶方面具有缺陷。这些疾病通常是由常染色体的或X-连锁的隐性基因造成的。作为一个组，这些病况的发病率为约1:5000到1:10,000。

亨特综合征(Hunter syndrome)或粘多糖病II型(MPS-II)是由缺乏艾杜糖-2-硫酸酯酶(艾杜糖-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase))(IDS；也称为艾杜硫酸酯酶)(其是肝素硫酸盐和硫酸皮肤素的溶酶体降解所需的酶)所致。因为这种疾病是X-连锁隐性的，它主要影响男性。那些患有这种病况的人无法分解和回收这些粘多糖(mucopolysaccharide)，其也称为糖胺聚糖(glycosaminoglycan)或GAG。这种缺乏导致遍及全身积累GAG，其对神经系统，关节，各器官系统包括心脏、肝脏和皮肤具有严重影响。也存在一些身体症状，包括粗拙的面部特征、肿大的头部和腹部以及皮损。在最严重的情况下，这种疾病可以在十几岁的年龄致命并伴有严重的智力发育迟滞。

还没有MPS-II的治愈之法。除了缓和的措施外，治疗方法已包括骨髓移植和酶替代疗法。已观察到骨髓移植会稳定MPS-II的周边症状，包括心血管异常、肝脾肿大(肥大的肝脏和脾脏)、关节僵硬。然而，这种方法并没有稳定或解决与这种疾病相关的神经心理症状(Guffon et al.,J.Pediatr.154:733-7,2009)。

酶替代疗法通过静脉给予IDS也被证明具有益处，包括在皮损(Marín et al.,[在印刷前在线公开]Pediatr.Dermatol.Oct.13,2011)、内脏器官大小胃肠道功能方面的改善，以及对治疗上呼吸道感染的抗生素的需求减少(Hoffman et al.,Pediatr.Neurol.45:181-4,2011)。像骨髓移植一样，这种方法并不能改善与MPS-II相关的中枢神经系统缺陷，因为该酶并未按照预期越过血脑屏障(BBB；Wraith et al.，Eur.J.Pediatr.1676:267-7，2008)。

已经并正在进行研究用于增加IDS向大脑递送方法，包括鞘内递送(Felice et al.,Toxicol.Pathol.39:879-92，2011)。然而，鞘内递送是高创性技术。

除了其他症状外，解决神经性疾病症状的低创性并更有效的治疗MPS-II的方法因此将是高度期望的。

发明内容

本发明针对包含靶向部分和溶酶体酶的化合物。这些化合物以能够用于治疗MPS-II的IDS-血管肽素-2(Angiopep-2)结合物和融合蛋白为例。因为这些结合物和融合蛋白能够穿过BBB，因此它们不仅可以治疗外周疾病症状，而且还可以在治疗CNS症状中有效。此外，因为靶向部分如血管肽素-2能够靶向溶酶体的酶，预期这些结合物和融合蛋白会比酶自身更有效。

因此，在一个第一方面中，本发明特征在于包含以下的化合物：(a)靶向部分(例如，肽或肽靶向部分，其可以为少于200、150、125、100、80、60、50、40、35、30、25、24、23、22、21、20或19个氨基酸)和(b)溶酶体酶、其活性片段或其类似物，其中靶向部分和酶、片段或类似物通过接头连接。溶酶体酶可以是艾杜糖-2-硫酸酯酶(IDS)、具有IDS活性的IDS片段或IDS类似物。在某些实施方式中，IDS酶或IDS片段具有人IDS同种型(isoform)a或其片段的氨基酸序列(例如，同种型a的氨基酸26-550)或IDS类似物与人IDS同种型a、同种型b、同种型c的序列或与同种型a的氨基酸26-550基本相同(具有基本同一性，substantially identical)(例如，至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同)。在特定的实施方式中，IDS酶具有人IDS同种型a或同种型a的成熟形式(同种型a的氨基酸26-550)的序列。