[发明专利]血小板裂解物凝胶

说明书

技术领域

本发明涉及包含血小板裂解物的药物组合物及其在治疗创伤、肛裂、阴道萎缩或皱纹中的应用。

背景技术

约15％的糖尿病患者在其一生中会具有溃疡。每年，患有1型或2型糖尿病的人中有1％至3.6％的基于人口的发病率。到2030年，每年将有约1300万人患有糖尿病性足部溃疡。足部溃疡之后是超过84％的非创伤性下肢截肢。此外，首次截肢后的3年死亡率据估计高达20％～50％。治愈单个溃疡的平均成本为$8,000，治愈受感染的溃疡的平均成本是$17,000，而大截肢术的平均成本是$45,000。出现溃疡后2年期间由足部溃疡及其后遗症导致的高额成本是平均每个患者$27,987(美国糖尿病协会；美国卫生与公共服务部；糖尿病护理；Journal of Clinical investigations；JAMA293:217-228,2005；Diabetes Care22:157-162,1999)。

流向受伤部位的自由的血流为信号传导分子和营养物质提供了通道。对胶原蛋白形成的增殖和重塑的调控需要分子过程的协调配合(例如蛋白酶和蛋白酶抑制剂的平衡)。免疫和炎症反应确保细菌和碎片被吞噬和除去，以预防感染(J Invest Dermatol.2007年5月；127(5):1018-29)。如果不治疗，糖尿病性溃疡可能从受刺激但未破损的小皮肤斑块发展为潜在威胁生命的涉及大范围组织坏死和感染的创伤。对糖尿病性皮肤溃疡的治疗可包括使创伤干燥、对坏死组织进行清创(切除)和施用全身性抗生素(美国足踝外科医生学院；Medscape网站；Clinical Diabetes Spring2009，第27卷，第2期，52-58)。

对于在化妆品中使用血小板裂解物，众所周知健康的皮肤需要生理、细胞和分子水平上的紧密协调。持续健康的皮肤所需要的三个关键功能包括有功能的结缔组织细胞、完好的皮肤细胞外基质(ECM)和对增殖与重塑过程的严密分子调控。

形成新组织的过程需要包括蛋白酶、组织抑制剂和促炎及抗炎分子在内的许多因素的作用和平衡。这些因素的协调调控确保了在临时支架降解时可产生永久的胶原蛋白组织。

有功能的结缔组织细胞

细胞外基质(ECM)发挥皮肤结构框架功能，其合成、维护和提供都需要皮肤内的细胞，例如成纤维细胞和角质形成细胞。特别重要的是，产生皮肤中大部分胶原蛋白的成纤维细胞能够保持健康和弹性[1]。基于血小板和生长因子的溶液通过增加有益因子的局部浓度来促进创伤愈合[2,3]。目前的疗法是侵入性的，或最低限度地加速创伤愈合过程。先进的敷料(例如水状胶体凝胶)相对于糖尿病溃疡治疗中传统的非贴附性纱布的改进有限[6]。在过去15年中创伤愈合方面的技术突破也是有限的，就病人的质量调整寿命年数(QALY)结果而言，几乎没有改善[7]。

在健康的皮肤中，真皮中的完好的I型胶原蛋白原纤维为成纤维细胞提供机械稳定性和附着位点。成纤维细胞表面上的受体(整联蛋白)附着至胶原蛋白(以及真皮细胞外基质中的其他蛋白)。成纤维细胞内的细胞骨架机构(肌动蛋白-肌球蛋白微丝，未示出)在完整的胶原基质上拉动，进而提供机械阻力。所产生的动态机械张力促进细胞内支架(微管/中间丝，未显示)的组装，细胞内骨架向外推从而使成纤维细胞伸展。这种伸展是成纤维细胞产生正常水平的胶原蛋白和蛋白酶所需的。

完好的皮肤细胞外基质(ECM)

对于健康的、无皱纹的皮肤而言，完好的胶原蛋白(ECM中最丰富的蛋白质)、弹性蛋白、透明质酸、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白的健康平衡是必需的。这些成分产生了支撑皮肤的支架并赋予其均匀分布的纹理[8]。

对增殖与重塑过程的严密分子调控

新组织的形成需要包括蛋白酶、组织抑制剂和促炎及抗炎分子在内的多种因子的作用和平衡。这些因子的协调调控确保产生永久性的胶原组织、确保受损的分子被切割和清除，并且确保结缔组织的整体健康[9]。

所有的原纤维胶原蛋白都由以三螺旋结构相互缠绕的三条多肽链组成。该可溶性三螺旋称为前胶原，在成纤维细胞的内部组装。前胶原由成纤维细胞分泌，并且在胞外空间中通过两种酶去除肽的末端[10]。除去末端后产生胶原蛋白，胶原蛋白自发地组装(即成熟)成酶促交联的较大纤维。该交联对于正常结构支撑而言是必需的[11]。I型胶原蛋白通过酶促降解而发生自然分解；然而，这种降解在人类皮肤中极为缓慢[12]。人仅表达四种能够引发I型胶原分解的酶[13]。