[发明专利]用于创伤治疗的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及促进改进的创伤愈合的方法和组合物。具体地，组合物可有效调节创伤愈合过程，从而以可限制肥厚性愈合、伤疤形成和瘢痕疙瘩形成的方式促进愈合。

背景技术

在医学上存在许多创伤未正常愈合的情况，诸如由于创伤愈合受损，这延迟或阻止创伤消散。然而还有另外的创伤愈合事件，其可限制所得的功能或美容术。示例性的不期望结果包括增生性应答，其产生损害功能或活动性的广义伤疤、瘢痕疙瘩或创伤挛缩。

肥厚性瘢痕发生在身体过度产生胶原的时候，这使得伤疤在周围皮肤上方凸起。肥厚性瘢痕的形式通常为皮肤上的红色凸起肿块并且通常由于过度张力和/或外伤性皮肤损害在创伤感染或创伤闭合后的四至八周内发生。瘢痕疙瘩形成尤其是个非常有挑战性的创伤愈合问题。瘢痕疙瘩被定义为导致软组织肿瘤的良性纤维(成纤维细胞或成肌纤维细胞)增生。瘢痕疙瘩中致密纤维组织的良性高增生性生长源于对皮肤损伤的异常愈合应答并且与正常的创伤愈合和包括肥厚性瘢痕在内的伤疤不相似。这些差别表现在细胞过程、胶原产生并沉积、原创伤周围之外的继续生长、和切除术之后的高复发率。不像正常的伤疤或肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩包含过度产生I型前胶原的成纤维细胞、VEGF、TGFβ1/β2、PDGF-α受体，并且具有降低的生长因子需求，其中凋亡速率较低或凋亡基因下调(Robles,et al.,Clinics in Dermatology,2007)。这些异常成纤维细胞过程已经证实胶原和胞外基质体外和体内的生长增加。正常的、肥厚性和瘢痕疙瘩的X-射线衍射检查证实与平行于伤疤线(正常伤疤)或稍微对齐于伤疤线(肥厚性瘢痕)的胶原纤丝相反，瘢痕疙瘩的胶原纤丝表现出毫无具体的胶原定向(Koonin eta al.,S.A.Medical Journal1964)。此外，该胶原已经被称为“瘢痕疙瘩胶原”，因为沉积模式、胶原类型的混合物(较大丰度的III型随后被I型代替)和过于丰富不像其他组织或伤疤类型(Cheng et al.African Journal of Biotechnology2011)。最后，不像正常伤疤或肥厚性瘢痕，瘢痕疙瘩的复发倾向已经被报道为45-100％，并且瘢痕疙瘩对用于伤疤或肥厚性瘢痕的已知治疗具有抗性(Robles,et al.,Clinics in Dermatology2007)。

促进创伤愈合的组合物已经与胶原——身体的主要结构蛋白——的用途一起进行了描述。具体地，胶原与葡糖胺聚糖——身体的结构多糖——组合的组合物也已经被描述为促进创伤愈合充当创伤修复的组织模板。例如，美国专利号4,837,024描述了通过使创伤表面与胶原和接触葡糖胺聚糖的颗粒悬浮液接触促进创伤愈合。美国专利号4,280,954描述了包含胶原和粘多糖的复合物质，其可用作可降解的外科手术假体诸如合成皮肤。利用变形胶原的组合物与多糖一起也已经被描述在创伤愈合组合物中。美国专利号6,261,587和美国专利号6,713,079描述了明胶和葡聚糖或肝素的组合物被用于刺激血管形成和促进创伤愈合。对可用于创伤治疗尤其专用于瘢痕疙瘩和肥厚性皮肤愈合的方法和组合物仍存在需求。

发明内容

本发明提供方法和组合物，其可用于创伤治疗以促进愈合，尤其以借此减少或限制肥厚性创伤愈合和/或伤疤形成的方式促进愈合。因此，本发明的方法和组合物可特别用于减少或限制伤疤，包括但不限于术后伤疤、肥厚性瘢痕、外伤或烧伤引起的伤疤、和瘢痕疙瘩。

一方面，本发明因此提供组合物，其可用于治疗创伤，从而减少或防止伤疤。在一种实施方式中，本发明的组合物可以是包括明胶和聚合糖类(polymeric carbohydrate)的水性组合物。组合物特别地可呈现一种或多种具体状态。例如，明胶可具有在规定范围内的平均分子量，诸如范围为约75,000Da或更大，优选地范围为约75,000Da至约250,000Da。聚合糖类也可具有在规定范围内的平均分子量，诸如范围为约10,000Da至约1,000,000Da。明胶可占组合物中存在的明胶和聚合糖类总重量的特定百分比范围或最小百分比。例如，明胶可按重量计占组合物中存在的明胶和聚合糖类总重量的约60％。此外，明胶和聚合糖类的组合可以特定的浓度范围存在于组合物中。例如，明胶和聚合糖类的组合可以约50mg/mL至约400mg/mL的总浓度存在。组合物还可具有在规定范围内的pH。例如，组合物可具有约6至约8的pH。特别地，组合物的特征可涉及其相控制的性质。具体地，组合物的水合形式在35℃或更高的温度可以是流动性可注射液体，在较低的温度可以是固体或半固体凝胶基质。