[发明专利]用于治疗淋巴组织增生性恶性肿瘤的作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的N-(3-{[(3-{[2-氯-5-(甲氧基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙氨酰胺

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年11月1日提交的美国临时专利申请第61/553,990号和2011年12月8日提交的美国临时专利申请第61/568,189号的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。

背景

淋巴组织增生性恶性肿瘤(包括淋巴瘤和淋巴细胞性白血病)是常见的恶性肿瘤，在美国每年出现约93,000例新病例。

正在开发的治疗这些恶性肿瘤的治疗模式取得了不同程度的成功。例如，在超过30种的非霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)(NHL)亚类中，外套细胞淋巴瘤(MCL)占了3％至10％的病例。可在诊断或复发时使用各种化疗方案治疗MCL。尽管鉴于治疗上的这些进步，预后在改善，但中位总生存期仍然为4.8年。

滤泡性淋巴瘤(FL)是常见的惰性B细胞NHL，其构成约20％的所有新近诊断的淋巴瘤案例和约70％的所有惰性NHL。像许多淋巴瘤一样，它的发病率日益增加，每年诊断出超过24,000例新病例。尽管FL的可行治疗模式种类日益增加，其包括单独的或者联合化学疗法的放射免疫疗法以及骨髓移植，但由于分子逃逸机制(molecular escape mechanism)，许多FL患者患有难治性疾病或者复发。

在美国，B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是成年白血病最常见类型，每年有约15,000例新病例。根据世界卫生组织(WHO)分类，CLL与成熟外周B细胞肿瘤小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)相同(即处于不同阶段的一种疾病)。虽然有多种治疗选择，但由于CLL/晚期SLL是进行性疾病，所以一旦出现症状，患者具有相对较短的总生存期，其范围为18个月至6年，22.5％的患者具有10年生存预期。

因此，对于用于治疗包括慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、滤泡性淋巴瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤或转化型淋巴瘤的淋巴组织增生性恶性肿瘤的临床上有效的药剂有持续需求。

概述

因此，一方面，提供了用于治疗淋巴组织增生性病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式Ia化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

R⁵⁰是氢；

R⁵¹是甲基；

R⁵²是氢；

R⁵³是氢或烷氧基；且

R⁵⁴是氢、烷基、烷氧基或卤基；或R⁵³和R⁵⁴与它们所连接的碳一起形成6元杂芳基；且

R³是卤基或甲基；且

R^3a是-N(R⁷)C(O)-C₁-C⁶-亚烷基-N(R^7a)(R^7b)，其中R⁷是氢且R^7a和

R^7b独立地是氢、烷基、氨基烷基、烷氨基烷基或二烷氨基烷基；

在另一个实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的化合物A：

或其互变异构体、两性离子或药学盐。

在另一个实施方案中，将化合物A以药物组合物的形式施用。

其它目的、特征和优点将从下列详细描述中变得明显。给出详细描述和具体实例仅用于说明，因为根据此详细描述在本发明的精神和范围内多种变化和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。此外，这些实例证明了本发明的原理，不能被预期为具体阐述了将本发明应用于对于现有技术人员而言本发明明显可用的所有实例。

附图简述

图1描绘了观察到的化合物A的血浆药代动力学。

图2概述了淋巴瘤患者的临床研究的结果。

详述

缩写和定义

下列缩写和术语在通篇中具有所示的含义：