[发明专利]作为酪氨酸激酶抑制剂的新咪唑并吡啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及具有不可逆的酪氨酸激酶抑制活性的新咪唑并吡啶衍生物，以及包含作为活性成分的所述新咪唑并吡啶衍生物的药物组合物。

背景技术

蛋白激酶是通过借助磷酸化向其他蛋白质上的特定残基上化学地添加磷酸基来修饰所述蛋白质的酶。人类基因组包含约500个蛋白激酶基因，其占全部人基因的约2％。一般来说，可根据其底物将蛋白激酶分成3类：使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶、使酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸特异性蛋白激酶、以及使酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的蛋白激酶。蛋白激酶在介导响应于多种细胞外的刺激由细胞表面到细胞核的信号转导中具有关键作用。其调节多种生理和病理的细胞现象，包括细胞分裂、增殖、分化、凋亡、细胞迁移、致有丝分裂等，因此其与多种疾病密切相关。这样的激酶相关疾病的实例是：自身免疫病，例如特应性皮炎、哮喘、类风湿性关节炎、克隆病(Crohn’s disease)、银屑病、克鲁宗综合征(Crouzon syndrome)、软骨发育不全和致死性发育不良；癌症，例如前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑癌和喉癌、白血病和淋巴瘤；糖尿病；再狭窄(restenosis)；动脉粥样硬化；肾和肝纤维化；骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病；以及眼病。已知这些疾病直接或间接地由激酶调节机制的中断造成，例如激酶的突变、过表达或异常活化，影响上游或下游信号传导的生长因子或细胞因子的过量产生或不足量产生。因此，预期可通过选择性地对激酶的机制进行抑制来预防或治疗这样的疾病，因此在药物和化学领域已经进行了多种尝试来发现有效的蛋白激酶抑制剂。

同时，炎症是诸如类风湿性关节炎等疾病的病因。尽管最近发现了生物学治疗，但仍已经进行了持续的尝试以开发治疗炎症的有效药物。已经发现支持T细胞(或T淋巴细胞)和B细胞(或B淋巴细胞)对炎性疾病、自身免疫病、增殖性疾病或过度增殖性疾病和/或免疫介导的疾病的发作具有重要作用的多个证据。

这样的T细胞通过经由位于细胞表面上的T细胞受体(TCR)接收来自抗原递呈细胞的信号来介导信号转导，这激活多种激酶，例如Janus激酶(JAK)，从而将信号传达至效应器。就这一点而言，可通过造血细胞因子和干扰素激活JAK蛋白(如酪氨酸激酶)，并且该过程可调节转录调节因子STAT蛋白的激活。基于抑制(或促进)JAK/STAT途径的治疗可能性可在免疫调节领域提供潜在的药物。

在4种JAK蛋白中，认为JAK3与炎症相关，因为其仅在T细胞中表达并被IL-2激活。与参与造血活动和红血球内稳态的JAK2或可在不同种类的组织中表达的JAK1不同，JAK3主要在淋巴细胞中表达，并且通过使用多种细胞因子(包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等)在信号传导中发挥非常重要的作用，因此，JAK3在副作用方面正在受到关注(Flanagan等，Journal of Medicinal Chemistry，53，8468，2010)。根据动物研究，JAK3不仅在B细胞和T细胞的成熟中具有重要作用，而且还在维持T细胞的功能中具有重要作用。因此，JAK抑制剂(特别是JAK3抑制剂)可用于治疗自身免疫病，例如类风湿性关节炎、银屑病、特应性皮炎、狼疮、多发性硬化、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎、克隆病、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、白血病等，以及需要免疫抑制的多种病症，例如同种异体移植排斥和异种移植(Pesu M，Laurence A，Kishore N，等，Immunol.Rev，223，132，2008.；Kawahara A，Minami Y，Miyazaki T，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，8724，1995；Nosaka T，van Deursen JMA，Tripp RA等，Science，270，800，1995；Papageorgiou AC，Wikman LEK.，等，Trends Pharm.Sci.，25，558，2004)。

同时，酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是TEC激酶家族的一种，其在B细胞的激活和信号转导中具有重要作用。1993年，发现BTK中的突变与主要B细胞免疫缺陷、X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)和小鼠X连锁免疫缺陷(XID)有关。