[发明专利]使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及光学活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐，特别是具有作为α₂δ配体活性的化合物及其中间体的制造方法。

背景技术

对电压依赖性钙通道亚基α₂δ显示高亲和力结合的化合物已经表现出对于治疗，例如，神经性疼痛是有效的(参见例如，非专利文献1和2)。

作为神经性疼痛的治疗药物，目前已知数种类型的α₂δ配体。α₂δ配体的实例包括加巴喷丁和普瑞巴林。诸如这些化合物的α₂δ 配体可用于治疗癫痫和神经性疼痛等(例如，专利文献1)。其它化合物公开于，例如，专利文献2、3和4。

而且，本申请人之前已经在专利文献5和6中报道了α₂δ配体和用于制造其的方法。

引用列表

专利文献

专利文献1：US 2006/154929

专利文献2：US 2003/220397

专利文献3：US 2004/152779

专利文献4：US 2003/78300

专利文献5：US 2010/249229

专利文献6：US 2010/110361

非专利文献

非专利文献1：J Biol. Chem. 271 (10): 5768-5776, 1996

非专利文献2：J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998。

发明概述

技术问题

本发明的目的在于提供光学活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐、特别是具有作为α₂δ配体活性的化合物及其中间体的制造方法。

专利文献5或6已经报道了如方案1中所述的制造化合物6的方法。

着眼于制造化合物6的方法中的不对称碳的立体控制方法，本发明人继续深入研究以开发其有效方法。在先前的制造方法中，光学拆分是在最终步骤的前一步骤(步骤4)中进行。然而，本发明人认为，通过在较早步骤中进行光学拆分，将会建立更有效的制造方法。

具体地，本发明要解决的技术问题在于开发一种制造方法，其涉及在制造化合物6的较早步骤中制备作为光学活性化合物的化合物6的中间体。本发明人继续深入研究以解决该问题，并通过解决该问题完成了本发明。

[式1]

其中取代基如下定义：R^1a：氢原子或C1-C6烷基。

问题的解决方案

下面将描述本发明。

[1]   制造通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物的方法：

[式2]

所述方法包括

(1) 在光学活性胺和溶剂的存在下，使通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物与通式(III)代表的化合物反应，以便将通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物转化为通式(I')代表的化合物和通式(I)代表的化合物、或转化为通式(II')代表的化合物和通式(II)代表的化合物：

[式3]

并且，然后

(2) 将通式(I)代表的化合物与通式(II')代表的化合物和通式(II)代表的化合物分离、或将通式(II)代表的化合物与通式(I')代表的化合物和通式(I)代表的化合物分离，以制造通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物：

[式4]

其中取代基如下定义：R¹：氢原子或C1-C6烷基；并且R²和R³相同或不同，并且各自是选自氢原子、卤素原子、硝基和羧基的基团。

本发明的优选方面描述如下。

[2]   制造通式(I)代表的化合物的方法：

[式5]

所述方法包括

(1) 在光学活性胺和溶剂的存在下，使通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物与通式(III)代表的化合物反应，以便将通式(II)代表的化合物转化为通式(II')代表的化合物和通式(II)代表的化合物：

[式6]

并且，然后