[发明专利]苯基吡咯衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的苯基吡咯衍生物及其药物用途，特别地，涉及组胺H3受体关联疾病的预防或治疗药物。

背景技术

组胺在肥胖细胞、肺、肝、和胃粘膜等中普遍贮存于细胞内的颗粒，受到抗原结合到细胞表面的抗体上等的外部刺激而释放到细胞外。例如肥胖细胞被从外部进入的抗原刺激时，组胺从肥胖细胞释放，通过刺激存在于血管、平滑肌上的组胺H1（H1）受体而引起过敏反应。另外，从胃粘膜上的ECL细胞（enterochromaffin-like cell）释放的组胺刺激壁细胞上的组胺H2（H2）受体，促进胃酸分泌。基于这些事实，作为过敏性疾病治疗药物、或胃溃疡治疗药物，进行H1受体拮抗物质、或H2受体拮抗物质的开发，目前广泛用作药物。

进而，清楚地知道：组胺作为神经递质作用于在中枢神经和末梢神经中存在的组胺受体（组胺H3（H3）受体），发挥各种生理功能。该受体在1999年被克隆，其基因序列和氨基酸序列是清楚的，但与H1受体和H2受体的氨基酸序列同源性分别为22%、和21.4%，是低的（参照非专利文献1）。H3受体存在于突触前膜，其作为控制组胺的合成和游离的自受体而显示功能（参照非专利文献2）。另外，清楚地知道：H3受体控制组胺的释放，同时还控制乙酰胆碱、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素这样的其它神经递质的释放（参照非专利文献3）。进而，暗示H3受体在激动剂的不在下具有活性，该活性可以被作为反向激动物质发挥作用的化合物所抑制。这些事实暗示了H3受体拮抗物质、或反向激动物质增大由H3受体控制的神经递质的释放，可成为释放异常相关的各种疾病的治疗药物。

实际上，使用了动物模型的实验结果显示H3受体拮抗物质、或反向激动物质可用作痴呆症、阿尔茨海默氏病（参照非专利文献4和5）、注意力缺陷/多动症（参照非专利文献6）、精神分裂症（参照非专利文献7）、癫痫、中枢性痉挛等的治疗药物的可能性。

另外，H3受体显示与摄食行为相关（参照非专利文献8），作为H3受体拮抗物质、或反向激动物质的适应疾病，还设想有肥胖、糖尿病、高脂血症等的代谢系统疾病。

另外，组胺显示有调节脑内的日周期节律，保持清醒和睡眠的平衡的作用（参照非专利文献9和10），作为H3受体拮抗物质、或反向激动物质的适应疾病，还设想有嗜睡症、特发性睡眠过度症、行为诱发性睡眠不足综合征、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律障碍、深眠状态（睡眠時随伴症）、睡眠相关运动障碍、失眠症、抑郁症等伴随睡眠障碍的疾病。

进而，报道了H3受体显示存在于鼻粘膜的交感神经中，通过H3受体拮抗物质与H1受体拮抗物质的并用而可显著改善鼻塞（参照非专利文献11）。这表明H3受体拮抗物质、或反向激动物质以单独、或与H1受体拮抗物质并用的方式用于过敏性鼻炎等的治疗的可能性。

对于H3受体拮抗物质、或反向激动物质，在多篇综述中进行了汇总（参照非专利文献12～15）、可以参照它们。初期大量报道了以组胺自身作为先导化合物的咪唑系化合物，但表明有药物代谢酶细胞色素P450（CYP）的抑制作用等的担心，没有达到作为药物开发的阶段。

最近，大量报道了非咪唑系的H3受体拮抗物质或反向激动物质的文献和专利（参照专利文献1～10）。

另外，报道了具有吡唑环等5元芳香环的组胺H3受体拮抗物质（参照专利文献11～14）。进而，在具有芳基氧基哌啶骨架的组胺H3受体拮抗物质中，报道了具有未取代吡咯作为取代基的化合物（参照专利文献15）。但是，没有具有本发明公开的结构的化合物的报道。

【现有技术文献】

【专利文献】

【专利文献1】WO2005097751国际公开公报

【专利文献2】WO2005097778国际公开公报

【专利文献3】WO2005118547国际公开公报

【专利文献4】WO2006014136国际公开公报

【专利文献5】WO2006045416国际公开公报

【专利文献6】WO2006046131国际公开公报

【专利文献7】WO2006059778国际公开公报

【专利文献8】WO2006061193国际公开公报

【专利文献9】WO2006107661国际公开公报

【专利文献10】WO2006103057国际公开公报

【专利文献11】WO2006103045国际公开公报

【专利文献12】WO2007094962国际公开公报