[发明专利]晶体的达格列净水合物

说明书

本发明涉及晶体的达格列净(dapagliflozin)水合物及获得它的方法。

本发明涉及作为在肠和肾中发现的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂的达格列净，以及单独使用该C-芳基葡糖苷类、或者与一种、两种或多种其它类型的抗糖尿病药物和/或一种、两种或多种其它类型的治疗药物(例如降血脂药)组合来治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)以及高血糖症、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化及相关疾病的方法。

全世界大约有1亿人患有II型糖尿病(NIDDM-非胰岛素依赖型糖尿病)，其特征在于因肝葡萄糖过量产生和外周胰岛素抵抗所致的高血糖症，但其根本原因尚不清楚。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要风险因素，并且可能与晚期NIDDM出现的胰岛素分泌受损直接相关。可以预料，NIDDM患者中的血糖的正常化将改善胰岛素的作用，并抵销糖尿病并发症的发展。期望在肾中的钠-依赖性葡萄糖转运蛋白SGLT2抑制剂有助于通过增加葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，或许还有体重的正常化。

WO03/099836A1涉及具有式1结构的达格列净。

WO03/099836A1在第8-10页公开了合成路径，其中一项主要步骤是式2化合物的纯化。

式2化合物由于其结晶而提供了获得式1化合物的纯化方法。随后，可将式2化合物的结晶形式脱保护并转化为达格列净。使用该方法，可以获得包含0.11mol％EtOAc的为无定形玻璃状灰白色固体的达格列净。药物的结晶通常是有利的，因为其提供了同样适合于工业规模生产的纯化方法。但是，提供活性药物需要非常高的纯度。具体而言，需要避免包含有机杂质例如EtOAc，或者需要进一步的纯化步骤以提供可药用形式的药物，即基本上不含有机溶剂。因此，本领域需要获得基本上不含有机溶剂的纯的和晶体的达格列净。

WO2008/002824A1公开了几种可选择的达格列净的固体形式，例如包含有机醇类的溶剂合物或者与氨基酸例如脯氨酸和苯丙氨酸的共结晶。例如，该文献公开了另外包含水分子(参见例如实施例3-6)的晶体达格列净溶剂合物，但是未提及不包含杂质(例如有机醇类)的达格列净的固体形式。如上文所述，期望提供基本上纯的形式的药学活性药物，否则将导致昂贵且耗时的进一步纯化步骤。相反，该文献所涉及的达格列净溶剂合物，其中的醇类和水都掺入在晶格中。因此，本领域需要获得适合于药物制备的纯的和晶体的达格列净。

WO2008/116179A1涉及包含达格列净和丙二醇的速释药物组合物。丙二醇是手性物质，且所用的(S)-丙二醇非常昂贵。因此，该速释药物组合物更加昂贵。

结晶形式(相对于无定形形式)通常显示出所需的不同物理和/或生物学特性，其有助于将活性化合物制备或配制成法规许可所需的纯度水平和均匀度。如上文所述，期望提供基本上纯的形式的药学活性药物，否则将导致昂贵且耗时的进一步纯化步骤。

此外，提供可药用化合物的其它结晶形式为提升药物产品的性能特性提供机会。具体而言，不是所有的可药用化合物的固体形式都同等地适合于药物剂型开发。因此，期望拓宽制剂科学家可以从中选取的材料库，从而可以设计具有改良特性的药物新剂型。

本发明中潜在的技术问题是提供包含达格列净的结晶形式以及提供获得高产率和高纯度的该结晶的方法。

因此，本发明的一项目的是提供能够获得基本上纯的结晶形式的达格列净的廉价、易于使用且可重复的方法。由此，本发明的另一项目的是提供适用于药物用途的基本上纯的结晶形式的达格列净。此外，期望提供显示出改良的物理和/或生物学特性的达格列净的固体形式，其有助于将活性化合物制备或配制成法规许可所需的纯度水平和均匀度。

本发明的固体形式，特别是晶体达格列净水合物，具有改良的药理学特性，例如提高的生物利用度，因此为调整和设计改良的药物产品提供了更大可能性。

该技术问题通过晶体的达格列净水合物得到解决。

如本文所用的术语“水合物”是指其中水分子被掺入到晶格中的晶体分子化合物。一般而言，水合物因此是指分子化合物的结晶形式，其中被掺入晶格中的仅有的其它分子是水分子。

与水合物相反，本文所用的术语“溶剂合物”是指其中非水的其它溶剂分子被掺入到晶格中的晶体分子化合物。一般而言，掺入晶格中的溶剂可以是有机溶剂(例如醇类，如甲醇、乙醇等)、至少两种有机溶剂的混合物或者有机溶剂和水的混合物。