[发明专利]用ATR抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌

说明书

背景技术

胰腺癌是第十大最常见新癌部位，在所有癌相关死亡中有6％是由其造成的。5年存活率小于5％。

当前的疗法涉及采用化学疗法(如，采用吉西他滨)和/或放射疗法进行的新辅助治疗，或者手术切除后进行辅助化学疗法(如，采用吉西他滨)或放射疗法。虽然通过吉西他滨治疗使5年存活的存活率从10％增加至20％，仍然强烈需要用于治疗胰腺癌的更好疗法。

已在II期和III试验中测试了若干疗法，但结果均不太乐观。替吡法尼为一种口服法尼基转移酶抑制剂，其在与吉西他滨联合施用时未表现出总存活期的明显改善。类似地，西妥昔单抗为一种表皮生长因子受体(EGRF)，其在与吉西他滨联合施用时也未表现出临床受益。仅观察到总存活期的略微增加(6.24月相对于5.91月)。

肺癌是第二大最常见的癌形式，并且是癌相关死亡率的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌形式，占所有肺癌病例的约85％。大多数患有晚期III期或IV期NSCLC的患者5年存活率分别为24％和4％。由于出现疾病的晚期特性，通常不会选择手术切除。对于大多数患者而言，疗法涉及化学疗法和/或放射治疗。基于疾病分期、患者性能标准和地理区域偏好，化学疗法的选择并无定律。在大多数情况下，化学疗法基于双重疗法，其包括铂类药剂(platinating agent)(例如顺铂或卡铂)和第二细胞毒性药物(例如吉西他滨、依托泊苷或泰素帝)。对于小部分患者，疗法可包括用靶向突变或失调的特异性蛋白例如ALK和EGFR的药剂(如，克唑替尼、吉非替尼和埃罗替尼)进行治疗。患者基于遗传标记物或蛋白质组学标记物选择进行这些靶向治疗。在晚期NSCLC临床研究中评估了大量药剂，然而，大多数均显示出与基于化学疗法的治疗相比益处很少，其中中位总存活期通常小于11个月。

因此，非常需要改善胰腺癌治疗和非小细胞肺癌治疗的新策略。

ATR(“ATM和Rad3相关”)激酶是参与对某些形式的DNA损伤(如，双链断裂和复制压力)的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“共济失调毛细血管扩张突变”)激酶和许多其他蛋白一同起作用以调控细胞对双链DNA断裂和复制压力的应答，通常称之为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过激活细胞周期检查点而阻碍细胞周期进程，这提供修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多，并且易死于由内源性细胞过程例如DNA复制或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。

健康细胞可以依赖于许多用于DNA修复的不同蛋白质，包括DDR激酶ATR和ATM。在一些情况中，这些蛋白质可以通过激活功能性冗余的DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在其一些DNA修复过程(例如ATM信号传导)中隐藏缺陷，从而对其剩余的未受损DNA修复蛋白(包括ATR)表现出更大依赖性。

此外，许多癌细胞表达激活的致癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得这些癌细胞易处于DNA复制的失调期，这继而引起DNA损伤。ATR作为DDR的关键成分牵连于对受破坏DNA复制的应答。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖于ATR活性以便存活。因此，ATR抑制剂可以单独使用或与DNA损伤剂联用来用于癌症治疗，因为它们切断了DNA修复机制，而该修复机制对许多癌细胞的细胞存活而言比健康正常细胞的细胞存活更重要。

实际上，已显示ATR功能的破坏(例如通过基因缺失)在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这表明ATR抑制剂作为单一药剂和作为强效敏化剂在放疗和具遗传毒性的化疗中都可能是有效的。

另外，实体瘤通常包含低氧(低氧气水平)的区域。这很重要，因为已知低氧癌细胞对治疗(最为显著的是IR治疗)具有抗性，并且具有高度侵袭性。该观察结果的一个原因是在低氧条件下可激活DDR的成分并且也已表明低氧细胞更依赖于DDR的成分以便存活。

出于所有这些原因，有必要开发强效且具有选择性的ATR抑制剂，以用于治疗胰腺癌、用于治疗肺癌，以及用于开发能有效对抗低氧和常氧癌细胞的药剂。

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