[发明专利]用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的、经济上有利的和工业上可适用的制备伐地那非的方法，伐地那非是一种在多种药物(LEVITRA、VIVANZA、NUVIVA)的制备中使用的药用物质。

背景技术

式1的伐地那非是一种治疗勃起功能障碍的口服活性物质，其中其疗效基于选择性抑制酶磷酸二酯酶5(PDE5)。伐地那非，化学名称为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，由化学式1表示。

对于由式1表示的伐地那非的游离碱已知有两种多晶形结构(记述于专利WO1999024433中的晶形I和记述于专利US2007197535中的晶形II)。伐地那非可以进一步形成盐，其由化学通式2表示，其中HA代表任何酸。在固体形式的伐地那非中占主要地位的是各种盐酸盐和它们的水合物(WO1999024433和US2007197535，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)865-868)，由通式3表示。由化学式4表示的盐酸盐三水合物(WO1999024433，WO2002050076)是伐地那非的一种特别重要的形式，其用于制备多种剂型(WO2010130393，WO2008151811，WO2005110420，WO2004006894)。已经记述了在制备多种剂型中使用的伐地那非盐酸盐三水合物的非晶态形式(US2007197535)，以及热力学稳定的晶型，其公开在专利申请WO2004006894中。按照式4的结晶水合物是不稳定的，其原因可能是在使用此盐制备剂型中(WO2004006894)，以及在其制备期间利用此盐的任何不适宜的操作中丧失了结晶水。

在专利和科学文献中，到目前为止已经记载了四种不同的形成式1的伐地那非的化学合成方法。

由Bayer(WO1999024433，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12(6)865)开发的第一种方法按照方案1进行。也由Bayer(WO2002050076)开发的一种替代方法按照方案2进行，最终的合成步骤(在方案中的框内显示)与前一种方法相比是很重要的。对于两种程序，化学名称为2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮的式5化合物是关键的中间体，其可以由O-乙基水杨酰胺和丙氨酸通过几个步骤获得。两种方法在由式5的相同高级中间体开始进行最终的步骤方面是不同的。

第一种方法利用氯磺酸作为靶分子中的砜官能团的来源。首先，式5的中间体用氯磺酸氯磺化以产生式6的磺酰氯。在随后的步骤中，通过在合适的有机溶剂中用1-乙基哌嗪处理并随后分离制备式1的伐地那非的游离碱。最后，通过用盐酸水溶液处理式1的伐地那非游离碱在合适的有机溶剂中的溶液来制备式4的伐地那非的最终盐。

方案1

(a)HOS0₂Cl，(b)1-乙基哌嗪，CH₂Cl₂，(c)有机溶剂，HCl(aq)

第二种方法在引入砜官能团的方法方面是不同的。在此例中，这是一个两步法，其中首先进行使用硫酸的磺化，接着用亚硫酰氯进行氯化。此两步法使得有可能避免使用氯磺酸的危险工作，其可以是更优选的工业规模变化形式。然后在类似于前一技术方案的条件下进行式1的伐地那非游离碱的制备和分离，以及式4的最终盐的制备。在此例中，通过用盐酸水溶液处理游离碱在丙酮和水的混合物中的溶液来制备式4的伐地那非盐酸盐三水合物。

方案2

(a)H₂SO₄，(b)SOCl₂，二甲苯，(c)1-乙基哌嗪，NaOH，(d)丙酮-水(12∶1)，HCl(aq)

由Topharma(WO2009030095)开发的式1的伐地那非的第三种合成按照方案3进行。此合成不使用式5的化合物，因为其基于与两种Bay方法不同的中间体。

方案3